Późnym letnim dniem 1953 roku młody człowiek, który wkrótce zostanie nazwany pacjentem H.M. przeszedł operację eksperymentalną. Próbując wyleczyć jego wyniszczające napady, chirurg usunął części jego mózgu, w tym część struktury zwanej hipokampem. Napady ustąpiły.

Niestety, dla pacjenta H.M., również czas się skończył. Kiedy obudził się po operacji, nie mógł już tworzyć nowych wspomnień długoterminowych, pomimo zachowania normalnych zdolności poznawczych, języka i krótkotrwałej pamięci roboczej. Stan pacjenta H.M. ostatecznie ujawnił, że zdolność mózgu do tworzenia długotrwałych wspomnień jest odrębnym procesem zależnym od hipokampu.

Naukowcy odkryli, gdzie powstają wspomnienia. Ale sposób ich powstawania pozostał nieznany.

Teraz neuronaukowcy z Harvard Medical School (HMS) podjęli decydujący krok w dążeniu do zrozumienia biologii pamięci długotrwałej i znalezienia sposobów interwencji w przypadku deficytu pamięci pojawiają się wraz z wiekiem lub chorobą.

W raporcie w Nature z 9 grudnia opisują nowo zidentyfikowany mechanizm, który neurony w hipokampie dorosłej myszy używają do regulacji sygnałów, które otrzymują od innych neuronów, w procesie, który wydaje się krytyczny w celu utrwalenia i przywołania pamięci.

Badania prowadzili Lynn Yap, doktorantka neurobiologii w HMS, i Michael Greenberg, kierownik neurobiologii w Blavatnik Institute w HMS.

„Pamięć ma zasadnicze znaczenie dla wszystkich aspektów ludzkiej egzystencji. Kwestia, w jaki sposób kodujemy wspomnienia, które trwają przez całe życie, jest kwestią fundamentalną, a nasze badania docierają do samego sedna tego zjawiska ”- powiedział Greenberg, profesor neurobiologii na HMS Nathan Marsh Pusey badanie autor-korespondent.

Badacze ob Służył, że nowe doświadczenia aktywują nieliczne populacje neuronów w hipokampie, które wyrażają dwa geny, Fos i Scg2. Geny te pozwalają neuronom na precyzyjne dostrojenie danych wejściowych z tak zwanych interneuronów hamujących, komórek tłumiących pobudzenie neuronów. W ten sposób małe grupy odmiennych neuronów mogą tworzyć trwałe sieci o skoordynowanej aktywności w odpowiedzi na doznanie.

„Mechanizm ten prawdopodobnie pozwala neuronom lepiej rozmawiać ze sobą, tak aby następnym razem pamięć musiała Należy przypomnieć, neurony odpalają bardziej synchronicznie ”- powiedział Yap.„ Uważamy, że przypadkowa aktywacja tego obwodu, w którym pośredniczy Fos, jest potencjalnie niezbędną cechą konsolidacji pamięci, na przykład podczas snu, a także przywoływania pamięci w mózgu. ”

Orkiestracja obwodów

Aby utworzyć wspomnienia, mózg musi w jakiś sposób połączyć doświadczenie z neuronami, aby po reaktywacji tych neuronów można było przypomnieć sobie początkowe doświadczenie. W swoich badaniach Greenberg, Yap i zespół postanowili zbadać ten proces, przyglądając się genowi Fos.

Po raz pierwszy opisany w komórkach neuronowych przez Greenberga i współpracowników w 1986 roku, Fos jest wyrażany w ciągu kilku minut po tym, jak neuron jest aktywowany. Naukowcy wykorzystali tę właściwość, używając Fos jako markera niedawnej aktywności neuronalnej do identyfikacji komórek mózgowych, które regulują pragnienie, ospałość i wiele innych zachowań.

Naukowcy postawili hipotezę, że Fos może odgrywać kluczową rolę w uczeniu się i pamięci, ale od dziesięcioleci dokładna funkcja genu pozostaje tajemnicą.

Aby to zbadać, naukowcy wystawili myszy na nowe środowiska i przyjrzeli się neuronom piramidalnym, głównym komórkom hipokampu. Okazało się, że stosunkowo nieliczne populacje neuronów wyrażały Fos po ekspozycji na nowe doświadczenie. Następnie zapobiegli ekspresji Fos w tych neuronach, używając narzędzia wirusowego dostarczonego do określonego obszaru hipokampu, co pozostawiło inne komórki nienaruszone.

Myszy, które miały zablokowane Fos w ten sposób, wykazywały znaczne deficyty pamięci gdy był oceniany w labiryncie, który wymagał od nich przypomnienia sobie szczegółów przestrzennych, co wskazuje, że gen odgrywa kluczową rolę w tworzeniu pamięci.

Naukowcy badali różnice między neuronami, które wyrażały Fos, a tymi, które nie. Używając optogenetyki do włączania i wyłączania sygnałów wejściowych z różnych pobliskich neuronów, odkryli, że na aktywność neuronów z ekspresją Fos najsilniej wpływają dwa typy interneuronów.

Okazało się, że neurony wyrażające Fos otrzymały zwiększoną aktywność – tłumienie lub hamujące sygnały z jednego odrębnego typu interneuronu i zmniejszone hamujące sygnały z innego typu. Te wzorce sygnalizacyjne zniknęły w neuronach z zablokowaną ekspresją Fos.

„Najważniejsze w tych interneuronach jest to, że mogą regulować, kiedy i ile pojedynczych neuronów aktywowanych Fos odpala się, a także kiedy odpalają w stosunku do innych neuronów w obwód ”- powiedział Yap -„ Uważamy, że w końcu udało nam się zrozumieć, w jaki sposób Fos może w rzeczywistości wspierać procesy pamięciowe, szczególnie poprzez koordynację tego typu plastyczności obwodu w hipokampie.”

Wyobraź sobie dzień

Naukowcy zbadali dalej funkcję Fos, która koduje białko czynnika transkrypcji, które reguluje inne geny. Wykorzystali sekwencjonowanie pojedynczych komórek i dodatkowe badania przesiewowe genomu do identyfikacji genów aktywowanych przez Fos i odkryli, że w szczególności jeden gen, Scg2, odegrał kluczową rolę w regulacji sygnałów hamujących.

U myszy z eksperymentalnie wyciszonym Scg2, Fos -aktywowane neurony w hipokampie wykazywały defekt sygnalizacji z obu typów interneuronów. Myszy te miały również defekty w rytmach theta i gamma, właściwościach mózgu uważanych za krytyczne cechy uczenia się i pamięci.

Wcześniejsze badania wykazały, że Scg2 koduje białko neuropeptydowe, które można rozszczepić na cztery różne formy, które są następnie wydzielane. W bieżącym badaniu Yap i współpracownicy odkryli, że neurony wydają się wykorzystywać te neuropeptydy do dostrajania sygnałów wejściowych, które otrzymują od interneuronów.

Wspólne eksperymenty zespołu sugerują, że po nowym doświadczeniu niewielka grupa neuronów jednocześnie wyrażają Fos, aktywując Scg2 i pochodne neuropeptydy, w celu ustanowienia skoordynowanej sieci, której aktywność regulowana jest przez interneurony.

„Kiedy neurony są aktywowane w hipokampie po nowym doświadczeniu, niekoniecznie połączone ze sobą w jakikolwiek określony sposób z wyprzedzeniem ”- powiedział Greenberg.„ Ale interneurony mają bardzo szerokie trzony aksonalne, co oznacza, że mogą łączyć się z wieloma komórkami i przekazywać im sygnały jednocześnie. Może to być sposób, w jaki rzadka grupa neuronów może zostać połączona ze sobą, aby ostatecznie zakodować pamięć ”.

Wyniki badania przedstawiają możliwy mechanizm na poziomie molekularnym i obwodowym pamięci długotrwałej. Rzucili nowe światło na fundamentalną biologię tworzenia pamięci i mają szerokie implikacje dla chorób związanych z dysfunkcją pamięci.

Naukowcy zauważają jednak, że chociaż wyniki są ważnym krokiem w naszym zrozumieniu wewnętrznego funkcjonowania pamięci, pozostaje wiele pytań bez odpowiedzi dotyczących nowo zidentyfikowanych mechanizmów.

„Jeszcze nie jesteśmy w stanie odpowiedzieć na to pytanie, ale teraz widzimy wiele kolejnych kroków, które należy podjąć” – powiedział Greenberg. „Jeśli lepiej zrozumiemy ten proces, będziemy mieć nowe sposoby na pamięć i sposoby interwencji, gdy coś pójdzie nie tak, czy to w przypadku utraty pamięci związanej z wiekiem, czy zaburzeń neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera”.

Odkrycia stanowią również kulminację dziesięcioleci badań, nawet jeśli otwierają nowe ścieżki badań, których zbadanie prawdopodobnie zajmie dziesięciolecia więcej, dodał Greenberg.

„Przyjechałem do Harvardu w 1986 roku, podobnie jak mój artykuł opisujący odkrycie, że aktywność neuronalna może włączać geny zostało opublikowane ”, powiedział. „Od tego czasu wyobrażam sobie dzień, w którym dowiemy się, jak geny takie jak Fos mogą przyczyniać się do pamięci długotrwałej”.

Dodatkowymi autorami są Noah Pettit, Christopher Davis, M. Aurel Nagy , David Harmin, Emily Golden, Onur Dagliyan, Cindy Lin, Stephanie Rudolph, Nikhil Sharma, Eric Griffith i Christopher Harvey.

Badanie było wspierane przez National Institutes of Health (granty R01NS028829, R01NS115965, R01NS089521 , T32NS007473 i F32NS112455), stypendium Stuart HQ i Victoria Quan, stypendium dla absolwentów Harvard Department of Neurobiology, Aramont Fund.