Św. Wyspa George była po raz pierwszy zamieszkana przez ludność Muscogee między X a XV wiekiem, która została zabita przez choroby. Wraz z przybyciem europejskich kolonistów na ten obszar pod koniec XVIII wieku rozpoczęła się intensywna walka o kontrolę. W 1803 roku Indianie Creek scedowali duży obszar ziemi, w tym wyspę St. George, handlarzowi John Forbes and Company, znanemu jako Forbes Grant.

W 1823 roku John Lee Williams szukał tam schronienia. Z powodu braku zapasów żywności jego załoga polegała na dużych zapasach ostryg i krabów na wyspie. Wkrótce potem na wyspie nastąpił gwałtowny wzrost aktywności handlowej, zwłaszcza wzdłuż brzegów rzeki Apalachicola. Doprowadziło to do budowy latarni morskiej na przylądku św. Jerzego na wyspie w 1833 r. Latarnia została zburzona i odbudowana dwie mile stąd w latach 1847–48, a odbudowana po zniszczeniu przez huragan w 1851 r. Została wycofana z eksploatacji. podczas wojny secesyjnej, ale później służył jako narzędzie nawigacyjne dla przybywających statków, aż do wycofania go ze służby w 1994 roku. Huragany w 1995 i 1998 roku podkopały wieżę. Pod wieżą zbudowano nowy fundament, który zawalił się w 2005 roku. Od tego czasu latarnia została odbudowana.

Na początku i w połowie XX wieku sosnowy las wyspy był używany do produkcji terpentyny w marynarce wojennej.

Podczas II wojny światowej wyspa St. George była poligonem doświadczalnym dla bombowców B-24 z pobliskiej Apalachicoli.

W 1954 roku amerykański korpus inżynierów armii skonstruował statek kanał znany jako Bob Sikes Przecina wyspę St. George, tworząc wyspę Cape St. George lub „Little St. George Island” i zwiększając jej oddalenie. Przekrój jest używany przez flotę rybacką z Apalachicola i zapewnia dostęp do wód Zatoki Bayside.