DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Następujące klinicznie istotne działania niepożądane omówiono również w innych sekcjach oznakowanie:

• Zwiększone ryzyko udaru mózgu po zaprzestaniu leczenia w migotaniu przedsionków niezastawkowym
• Ryzyko krwawienia
• Krwiak rdzeniowy / nadtwardówkowy

Doświadczenie w badaniach klinicznych

Ponieważ badania kliniczne są przeprowadzane w bardzo różnych warunkach, wskaźników działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych leku nie można bezpośrednio porównać ze wskaźnikami w badaniach klinicznych innego leku i nie można ich odzwierciedlają wskaźniki obserwowane w praktyce klinicznej.

Podczas badań klinicznych dotyczących zatwierdzonych wskazań 27 694 pacjentów otrzymało XARELTO. Wśród nich było 7111 pacjentów, którzy otrzymywali XARELTO 15 mg lub 20 mg doustnie raz dziennie przez średnio 19 miesięcy (5558 przez 12 miesięcy i 2512 przez 24 miesiące) w celu zmniejszenia ryzyka udaru i zatorowości układowej w migotaniu przedsionków niezastawkowych (ROCKET AF); 6962 pacjentów, którzy otrzymywali XARELTO 15 mg doustnie dwa razy dziennie przez trzy tygodnie, a następnie 20 mg doustnie raz dziennie w leczeniu ZŻG lub ZP (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE), 10 mg lub 20 mg doustnie raz dziennie (przedłużenie EINSTEIN, WYBÓR EINSTEINA) w celu zmniejszenia ryzyko nawrotu ZŻG i / lub ZP; 4487 pacjentów, którzy otrzymywali XARELTO 10 mg doustnie raz dziennie w profilaktyce ZŻG po operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego (RECORD 1-3); i 9134 pacjentów, którzy otrzymywali XARELTO 2,5 mg doustnie dwa razy dziennie, w połączeniu z aspiryną 100 mg raz na dobę, w celu zmniejszenia ryzyka poważnych incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą CAD lub PAD (COMPASS).

Krwotok

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z XARELTO były powikłania krwotoczne.

Niezastawkowe migotanie przedsionków

W badaniu ROCKET AF najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z całkowitym odstawieniem leku były krwawieniami z częstością 4,3% dla preparatu XARELTO i 3,1% dla warfaryny. Częstość przerwania leczenia z powodu niezwiązanych z krwawieniem zdarzeń niepożądanych była podobna w obu grupach leczenia.

Tabela 2 przedstawia liczbę pacjentów, u których wystąpiły różne rodzaje krwawień w badaniu ROCKET AF.

Tabela 2: Zdarzenia krwawienia w ROCKET AF * – w trakcie leczenia plus 2 dni

Rycina 1 przedstawia ryzyko poważnych krwawień w głównych podgrupach.

Rycina 1: Ryzyko wystąpienia Poważne krwawienia według charakterystyki wyjściowej w badaniu ROCKET AF – leczenie plus 2 dni

Uwaga: Powyższy rysunek przedstawia efekty w różnych podgrupach, z których wszystkie są charakterystyką wyjściową i wszystkie zostały z góry określone (stan cukrzycy nie został z góry określony w podgrupie, ale został kryterium oceny CHADS2). Przedstawione 95-procentowe granice ufności nie uwzględniają liczby porównań, ani nie odzwierciedlają wpływu określonego czynnika po skorygowaniu o wszystkie inne czynniki. Pozornej homogeniczności lub heterogeniczności między grupami nie należy nadinterpretować.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (DVT) i / lub zatorowości płucnej (PE )

Badania EINSTEIN DVT i EINSTEIN PE

W zbiorczej analizie badań klinicznych EINSTEIN DVT i EINSTEIN PE, najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego odstawienia leku były krwawienia, z Częstość występowania XARELTO w porównaniu z enoksaparyną / antagonistą witaminy K (VKA) wynosi odpowiednio 1,7% i 1,5%. Średni czas trwania leczenia wyniósł 208 dni w przypadku pacjentów leczonych produktem XARELTO i 204 dni w przypadku pacjentów leczonych enoksaparyną / VKA.

W tabeli 3 przedstawiono liczbę pacjentów, u których wystąpiły poważne krwawienia w zbiorczej analizie danych dotyczących ZŻG EINSTEIN i badania EINSTEIN PE.

Tabela 3: Zdarzenia krwawienia * w zbiorczej analizie badań EINSTEIN DVT i EINSTEIN PE

Zmniejszenie ryzyka nawrotu DVT i / lub PE

Badanie EINSTEIN CHOICE

W badaniu klinicznym EINSTEIN CHOICE najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z trwałym odstawieniem leku były krwawienia z częstością 1% dla XARELTO 10 mg, 2% dla XARELTO 20 mg i 1% dla kwasu acetylosalicylowego (aspiryny) 100 mg. Średni czas trwania leczenia wyniósł 293 dni dla pacjentów leczonych XARELTO 10 mg i 286 dni dla pacjentów leczonych aspiryną 100 mg.

W tabeli 4 przedstawiono liczbę pacjentów, u których wystąpiły krwawienia w badaniu EINSTEIN CHOICE.

Tabela 4: Zdarzenia krwawienia * w WYBORZE EINSTEIN

Parametr	XARELTO † 10 mg N = 1127 n (%)	Kwas acetylosalicylowy (aspiryna) † 100 mg N = 1131 n (%)
Główny krwawienie	5 (0.4)	3 (0.3)
Śmiertelne krwawienie	0	1 (< 0,1)
Krwawienie narządów krytycznych nie powodujące zgonu	2 (0,2)	1 (< 0,1)
Nie śmiertelne niekrytyczne krwawienie narządowe§	3 (0,3)	1 ( 0,1)
Klinicznie istotne krwawienie inne niż poważne (CRNM )¶	22 (2,0)	20 (1,8)
Jakiekolwiek krwawienie	151 (13.4)	138 (12,2)
* Krwawienie wystąpiło po pierwszej dawce i do 2 dni po ostatniej dawce badanego leku. Chociaż u pacjenta mogły wystąpić 2 lub więcej zdarzeń, pacjent jest liczony tylko raz w kategorii. † Schemat leczenia: XARELTO 10 mg raz dziennie lub aspiryna 100 mg raz dziennie. § Poważne krwawienie, które nie prowadzi do zgonu lub w narządzie krytycznym, ale powodujące zmniejszenie Hb ≥ 2 g / dl i / lub transfuzję ≥ 2 jednostek krwi pełnej lub koncentratu krwinek czerwonych. ¶ Krwawienie, które było jawne klinicznie, nie spełniało kryteriów w przypadku dużego krwawienia, ale wiązało się z interwencją medyczną, nieplanowanym kontaktem z lekarzem, chwilowym zaprzestaniem leczenia, dyskomfortem dla pacjenta lub upośledzeniem codziennych czynności.

W badaniu EINSTEIN CHOICE zaobserwowano zwiększoną częstość występowania krwawień, w tym dużych i CRNM w grupie XARELTO 20 mg w porównaniu z XARELTO 10 grupy mg lub aspiryna 100 mg.

Profilaktyka zakrzepicy żył głębokich po operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego

W RE W badaniach klinicznych CORD ogólny wskaźnik częstości występowania działań niepożądanych prowadzących do całkowitego zaprzestania leczenia wyniósł 3,7% w przypadku XARELTO.

Wskaźniki poważnych krwawień i wszelkich krwawień obserwowanych u pacjentów w badaniach klinicznych RECORD przedstawiono w Tabela 5.

Tabela 5: Krwawienia * u pacjentów poddawanych operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego (RECORD 1-3)

Po leczeniu XARELTO większość poważnych powikłań krwotocznych (≥60%) wystąpiło w pierwszym tygodniu po operacji.

Zmniejszenie ryzyka poważnych incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą CAD lub PAD

W badaniu COMPASS najczęstsze działania niepożądane Reakcje związane z trwałym odstawieniem leku były epizodami krwawienia z częstością 2,7% dla XARELTO 2,5 mg dwa razy na dobę w połączeniu z aspiryną 100 mg raz na dobę w porównaniu z 1,2% dla aspiryny 100 mg raz na dobę.

Tabela 6 pokazuje liczbę pacjentów, u których występują różnego rodzaju poważne krwawienia w COM Badanie PASS.

Tabela 6: Zdarzenia dużych krwawień * w badaniu COMPASS – podczas leczenia plus 2 dni

Rycina 2 przedstawia ryzyko zmodyfikowanych poważnych krwawień ISTH w głównych podgrupach.

Rysunek 2: Ryzyko zmodyfikowanych poważnych krwawień wg ISTH według charakterystyki wyjściowej w badaniu COMPASS – leczenie plus 2 dni

Inne działania niepożądane

Bezkrwotoczne Działania niepożądane zgłaszane u ≥ 1% pacjentów leczonych XARELTO w badaniach EINSTEIN DVT i EINSTEIN PE przedstawiono w Tabeli 7.

Tabela 7: Inne działania niepożądane * Zgłaszane przez ≥1% pacjentów leczonych XARELTO w badaniach EINSTEIN DVT i EINSTEIN PE

Niekrwotoczne reakcje niepożądane zgłaszane u ≥1% pacjentów leczonych produktem XARELTO w badaniach RECORD 1-3 przedstawiono w Tabeli 8.

Tabela 8: Inne niepożądane reakcje na lek * Zgłaszane przez ≥1% pacjentów leczonych produktem XARELTO w badaniach RECORD 1-3

Układ ciała Reakcja niepożądana	XARELTO 10 mg N = 4487 n (%)	Enoksaparyna † N = 4524 n (%)
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Wydzielanie rany	125 (2,8)	89 (2,0)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból kończyn	74 (1,7)	55 (1,2)
Skurcz mięśni	52 (1,2)	32 (0,7)
Zaburzenia układu nerwowego
Omdlenie	55 (1,2)	32 (0,7)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Świąd	96 (2.1)	79 (1.8)
Blister	63 (1.4)	40 (0.9)
* Działanie niepożądane występujące w dowolnym momencie po podaniu pierwszej dawki leku z podwójnie ślepą próbą, które mogło mieć miejsce przed podaniem aktywnego leku, do drugiej dni po ostatniej dawce podwójnie ślepej próby badanego leku † Obejmuje okres kontrolowany placebo w badaniu RECORD 2, dawkowanie enoksaparyny wynosiło 40 mg raz dziennie (RECORD 1-3)

Inne doświadczenia z badań klinicznych

W badaniu badawczym pacjentów z ostrym stanem zdrowia leczonych tabletkami XARELTO 10 mg obserwowano przypadki krwotoku płucnego i krwotoku płucnego z rozstrzeniami oskrzeli.

Doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu

Następujące działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania produktu XARELTO po dopuszczeniu do obrotu. Ponieważ reakcje te są zgłaszane dobrowolnie w populacji o niepewnej wielkości, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z narażeniem na lek.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: agranulocytoza, trombocytopenia

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: krwotok zaotrzewnowy

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: żółtaczka, cholestaza, zapalenie wątroby (w tym uszkodzenie komórek wątrobowych)

Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość, reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia układu nerwowego: krwotok mózgowy, krwiak podtwardówkowy, krwiak nadtwardówkowy, niedowład połowiczy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: zespół Stevensa-Johnsona, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)

Przeczytaj całą informację dotyczącą przepisywania przez FDA leku Xarelto (tabletki doustne powlekane rywaroksabanem)