Zespoły hemofagocytarne i zakażenia
Streszczenie i wprowadzenie
Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH) to niezwykły zespół charakteryzujący się gorączką, powiększeniem śledziony, żółtaczką i patologicznym stwierdzeniem hemofagocytozy (fagocytoza makrofagi erytrocytów, leukocytów, płytek krwi i ich prekursorów) w szpiku kostnym i innych tkankach. HLH można zdiagnozować w połączeniu z chorobami złośliwymi, genetycznymi lub autoimmunologicznymi, ale jest również wyraźnie powiązany z zakażeniem wirusem Epstein-Barr (EBV). W patogenezie HLH może odgrywać rolę hiperprodukcja cytokin, w tym interferonu gamma i czynnika martwicy nowotworu alfa, przez limfocyty T zakażone wirusem EBV. HLH związany z EBV może naśladować chłoniaka T-komórkowego i jest leczony cytotoksyczną chemioterapią, podczas gdy zespoły hemofagocytarne związane z patogenami niewirusowymi często reagują na leczenie infekcji podstawowej.
Termin hemofagocytoza opisuje patologiczne wykrycie aktywowanych makrofagów, pochłaniających erytrocyty, leukocyty, płytki krwi i ich komórki prekursorowe (ryc. 1). Zjawisko to jest ważnym odkryciem u pacjentów z zespołem hemofagocytarnym, właściwie określanym jako limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH). HLH jest odrębną jednostką kliniczną charakteryzującą się gorączką, pancytopenią, powiększeniem śledziony i hemofagocytozą w szpiku kostnym, wątrobie lub węzłach chłonnych. Zespół ten, nazywany również histiocytarną retikulozą rdzeniastą, został po raz pierwszy opisany w 1939 roku. Początkowo uważano, że HLH jest chorobą sporadyczną spowodowaną proliferacją nowotworową histiocytów. Następnie opisano rodzinną postać choroby (obecnie określaną jako rodzinna limfohistiocytoza hemofagocytarna). Jednak prawie jednoczesny rozwój śmiertelnego HLH przez ojca i syna w 1965 r. Wskazywał, że infekcja może odgrywać rolę.
Rycina 1.
Hemofagocytoza w szpik kostny 18-letniej kobiety z limfohistiocytozą hemofagocytarną związaną z wirusem Epsteina-Barra (EBV). Pacjentka zgłosiła się do lekarza we wrześniu 1997 roku z zapaleniem gardła i podwyższonym mianem heterofilnej aglutyniny. Zdiagnozowano mononukleozę zakaźną i objawy ustąpiły w ciągu 2 tygodni. Około 2 miesiące później miała uporczywą, gwałtowną gorączkę i żółtaczkę; jej immunoglobulina (Ig) M przeciwko antygenowi kapsydu EBV była dodatnia; a IgG kapsydu wirusa EBV i jądrowa IgG były ujemne. Miała pancytopenię i była hospitalizowana. Ocena szpiku kostnego ujawniła szpik hipokomórkowy z aktywną hemofagocytozą. Makrofag w centrum tego obrazu wydaje się „wypchany” fagocytozowanymi erytrocytami. Obserwowano również fagocytozę płytek krwi i leukocytów przez makrofagi (nie pokazano). Chory był leczony dożylnie immunoglobuliną, steroidami i cyklosporyną A, ale nie etopozydem. Jej stan się pogorszył; miała niewydolność oddechową, nerek i wątroby; zmarła z powodu krwotoku śródmózgowego w 34 dniu w szpitalu, 3 i pół miesiąca po jej początkowej chorobie. Oryginalna fotomikrografia 100-krotne powiększenie z olejkiem, dzięki uprzejmości Frank Evangelista, Beth Israel Deaconess Medical Center. Fotomikrografia opublikowana w Blood 1999; 63: 1991 i powielona za zgodą wydawcy.
HLH od tego czasu związane z różnymi infekcjami wirusowymi, bakteryjnymi, grzybiczymi i pasożytniczymi, jak również chorobami kolagenowo-naczyniowymi i nowotworami złośliwymi, zwłaszcza chłoniakami z komórek T. Ta różnorodność nasunęła sugestię, że HLH wtórny do choroby podstawowej powinien zostać określony jako reaktywny zespół hemofagocytarny. Związek między HLH a zakażeniem jest ważny, ponieważ 1) zarówno sporadyczne, jak i rodzinne przypadki HLH są często wywoływane przez ostre zakażenia; 2) HLH może naśladować choroby zakaźne, takie jak wszechogarniająca posocznica bakteryjna i leptospiroza; 3) HLH może utrudniać rozpoznanie wywołującej, uleczalnej choroby zakaźnej (opisywanej w przypadku leiszmaniozy trzewnej); oraz 4) lepsze zrozumienie patofizjologii HLH może wyjaśnić interakcje między układem odpornościowym a czynnikami zakaźnymi.
W tym artykule opisano cechy kliniczne i epidemiologię HLH oraz podsumowano ich związek z infekcją; dokonuje przeglądu dowodów, że ten zespół jest wynikiem zaburzonej odporności komórkowej; przedstawia opcje leczenia pacjentów z HLH związanym z infekcją; i omawia zagadnienia związane z hemofagocytozą w chorobach genetycznych, złośliwych i autoimmunologicznych. Szczegółowo omówiono genetyczne podłoże zespołów hemofagocytarnych.