Evidenzbasierte Medizin ist ein evolutionärer Prozess, der darauf abzielt, die Best-Practice-Richtlinien aus einer laufenden kritischen Analyse der verfügbaren Daten zu fördern und zu verbreiten. Eine unterbewertete Herausforderung besteht darin, Verzögerungen zu erkennen und zu korrigieren, bei denen die Beweise eine rechtzeitige Änderung der Praxis unterstützen, aber nicht bewirken. Ein Beispiel betrifft Serumdigoxinkonzentrationen (SDCs) bei der Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz (HF), da (1) die weit verbreiteten und verwendeten „therapeutischen“ SDCs zur Behandlung von HF nicht konsistent mit erheblich niedrigeren evidenzbasierten Werten übereinstimmen und (2) ) Diese Diskrepanz – eine Variante des „klinischen Trägheitssyndroms“ – kann dazu führen, dass Patienten unnötig potenziell lebensbedrohlichen Toxizitäten ausgesetzt werden.

Aufgrund seines historischen Stellenwerts in der medizinischen Therapie wurden Digoxin und verwandte Herzglykoside formal umgangen strenge mehrphasige klinische Studien zur Bestimmung von Verträglichkeit, Toxizität und Wirksamkeit. Seit mehr als zwei Jahrhunderten haben Digitalis-Präparate eine lange Tradition in der Kontrolle der ventrikulären Reaktion bei Vorhofflimmern und der Behandlung von HF.1 Darüber hinaus haben mehrere randomisierte Studien, die vor 30 Jahren durchgeführt wurden, gezeigt, dass Digoxin bei Patienten mit chronischer HF-Vorteile Vorteile bringt zur Verbesserung der Belastungstoleranz und der Lebensqualität.2–7 Diese Studien waren jedoch klein und mit erheblichen Einschränkungen verbunden.8 Bis zur Veröffentlichung der Studie der Digitalis Investigation Group (DIG) im Jahr 1997 waren keine überzeugenderen Beweise verfügbar.9 Diese groß angelegte prospektive randomisierte Studie zeigte dies Diese Langzeitbehandlung mit Digoxin hatte keinen Einfluss auf die Mortalität allein, verringerte jedoch das kombinierte Risiko für Tod und Krankenhausaufenthalt bei Patienten, die die Einreisekriterien erfüllten, geringfügig.

Das American College of Cardiology / American Heart Association10 und die European Society of Cardiology11 empfiehlt derzeit Digoxin zur Behandlung von HF unter bestimmten klinischen Umständen. Trotz dieser Empfehlungen ist der Gesamtkonsum von Digoxin in den letzten 10 Jahren zurückgegangen.12 Ein Bericht über eine gleichzeitige Abnahme der Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Digitalis könnte auf den verringerten Konsum zurückzuführen sein.13 Andere Gründe können mit Bedenken hinsichtlich der Toxizität von Digitalis und der Verfügbarkeit zusammenhängen von mehreren anderen Ansätzen zur Behandlung von HF, die von einer starken Evidenzbasis begleitet sind, die die Mortalitätsvorteile unterstützt – nämlich Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, 14,15 Angiotensin-Rezeptor-Blocker, 5 und β-adrenerge Antagonisten.16,17 Als Vorsichtsmaßnahme In einem kürzlich veröffentlichten Artikel wurde berichtet, dass Digoxin bei älteren Patienten für die dritthöchste Hospitalisierungsrate bei unerwünschten Arzneimittelereignissen in den USA verantwortlich ist.18 Daher bei einer geschätzten jährlichen Inzidenz von 4% bis 5% pro Benutzer12 und Kosten Von > 6.500 USD pro Episode, 19 mit assoziierter Morbidität und potenzieller Mortalität, bleibt die Digoxintoxizität ein wichtiges Thema in der heutigen Klinik

Die Entwicklung eines Radioimmunoassays vor etwa 40 Jahren war ein Durchbruch, um die DEZA mit dem Toxizitätsrisiko in Verbindung zu bringen. Wie von Smith et al. Berichtet, betrugen 20 Serumdigoxinspiegel bei 10 ungiftigen Patienten (ohne Vorhofflimmern) bei oralen Dosen von 0,25 mg / Tag 1,1 ± 0,3 ng / ml (Bereich 0,8 bis 1,6) und 1,4 ± 0,4 ng / ml (Bereich) 0,9 bis 2,4) für 11 klinisch ungiftige Patienten mit 0,50 mg / Tag (eine Dosis, die in der heutigen Praxis selten angewendet wird). Eine Toxizität, die ausschließlich durch elektrokardiographische Manifestationen bestimmt wurde (z. B. atriale Tachykardie mit Block, ventrikuläre Tachykardie, häufige oder multifokale vorzeitige atriale oder ventrikuläre Schläge, Block zweiten oder dritten Grades, Vorhofflimmern mit langsamer ventrikulärer Reaktion), wurde bei 18 Patienten auf einem Niveau von beobachtet 3,3 ± 1,5 ng / ml (Bereich 2,1 bis 8,7). Die Ergebnisse dieser kleinen, aber wegweisenden Studie wurden zur Grundlage für die inoffizielle, aber weithin akzeptierte Richtlinie, dass das Toxizitätsrisiko bei Serumkonzentrationen > 2,0 ng / ml am wahrscheinlichsten ist und fast beträgt sicher bei > 3,0 ng / ml. Basierend auf Daten, die von diesen 39 Patienten abgeleitet wurden, wurde ein therapeutischer Bereich von 0,8 bis 2,0 ng / ml festgelegt.

Die Einhaltung der oberen Serumkonzentrationsgrenze von ~ 2,0 ng / ml ist jedoch nicht mehr vertretbar. Erstens kann es Ärzten ein falsches Gefühl der Sicherheit geben, dass Patienten mit niedrigeren Spiegeln nicht durch Digitalis-Überschuss gefährdet sind. Einige Patienten sind empfindlicher gegenüber Digitalis (insbesondere ältere Menschen) und können Anzeichen einer Toxizität bei therapeutischen DEZA zeigen.21 Zweitens können zusätzliche Wirkstoffe, die in Verbindung mit Digoxin bei der Behandlung von HF verwendet werden, einen Patienten weiter für Toxizität prädisponieren (z. B. kaliumverschwendende Diuretika). . Darüber hinaus können Patienten mit chronischer HF und paroxysmalem oder anhaltendem Vorhofflimmern auf Amiodaron oder Dronedaron gesetzt werden, wodurch die Digoxinkonzentration im Steady-State erhöht wird und eine Dosisreduktion um ≥ 50% erforderlich wird.22–25

Besorgniserregender ist, dass dieser therapeutische Bereich weit über dem liegt, der aufgrund veröffentlichter Daten als umsichtig angegeben wurde. Eine kleine Studie mit 20 Patienten mit HF, die vor der DIG-Studie veröffentlicht wurde, zeigte, dass eine verbesserte Lebensqualität und funktionelle Belastbarkeit von DEZA im Bereich von 1,2 bis 1,8 ng / ml abgeleitet werden kann.4 In der DIG-Studie wurde versucht, die SDC-Talsohle bei 0,5 zu halten bei eingeschlossenen Patienten auf 1,5 ng / ml, und die mittlere DEZA betrug 0,8 ng / ml.9 Darüber hinaus behielten 2 andere große randomisierte Studien, die nach der DIG-Studie veröffentlicht wurden und zeigten, dass sich die HF mit dem Entzug von Digoxin verschlechterte, SDCs von 1,2 ng / ml bei .6,7 Eine andere Studie zeigte, dass Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium unter Hämodialyse – eine Gruppe, die für Kalium- und andere Elektrolytinstabilitäten prädisponiert ist – ein erhöhtes Risiko für die Gesamtmortalität aufgrund einer gleichzeitigen Digoxintherapie hatten. Die sichersten DEZA waren < 0,9 ng / ml.26

Post-hoc-Analysen der DIG-Studie stützten ferner die Ergebnisse, dass höhere DEZA schädlich waren. Eine davon bestätigte zwar, dass das Absetzen von Digoxin mit einer Verschlechterung der HF bei ambulanten Patienten verbunden war, zeigte jedoch, dass die Fortsetzung von Digoxin bei „niedrigen“ SDCs (0,5 bis 0,9 ng / ml) mit einer signifikanten Abnahme der Gesamtmortalität verbunden war und Krankenhausaufenthalte im Vergleich zu DEZA ≥ 1,0 ng / ml.27 Eine andere Analyse hat gezeigt, dass SDCs > 1,2 ng / ml schädlich sein können28 und dass eine Talspiegelkonzentration von 0,5 bis 0,8 ng / ml beibehalten wird schien die Vorteile einer Behandlung mit einem geringeren Risiko für Nebenwirkungen zu bieten.29

Als Reaktion auf diese Beweise gab die Heart Failure Society of America (HFSA) in ihren Praxisrichtlinien für 2010 die Serumdigoxinkonzentration an sollte < 1,0 ng / ml und vorzugsweise 0,7 bis 0,9 ng / ml sein.30 Bemerkenswerterweise wurden diese HFSA-Empfehlungen gegenüber den zuvor im Jahr 2000 herausgegebenen Empfehlungen verstärkt, in denen kein spezifischer Zielbereich festgelegt wurde erwähnt.31

Daher unterstützen aktuelle Daten stark die Verringerung des w Der häufig verwendete und empfohlene therapeutische SDC-Bereich reicht von 0,8 bis 2,0 ng / ml bis zu viel niedrigeren Werten (z. B. 0,5 bis 0,8 ng / ml) bei der Behandlung von chronischer HF. Obwohl einige einflussreiche Ressourcen diese engeren Bereiche übernommen haben, haben andere dies nicht getan. Selbst in einigen Texten mit mehreren Autoren werden unterschiedliche Empfehlungen gegeben (Tabelle 1). Mehrere Faktoren können dazu beitragen, dass die evidenzbasierte Medizin nicht in die tägliche Praxis übernommen wird.32,33

Erstens wird klinische Trägheit normalerweise als das Versagen von Gesundheitsdienstleistern definiert, die Therapie einzuleiten oder zu intensivieren, wenn dies angezeigt ist. 34 Vielleicht sollte diese Definition erweitert werden, um Trägheit oder Widerstand bei Änderungen in der Praxis (nicht nur bei der Intensivierung) einzubeziehen, obwohl starke Beweise vorliegen, die diese Änderung unterstützen. Das Beispiel der „Verkleinerung“ der Digoxinspiegel, obwohl außerhalb der klassischen Definition der klinischen Trägheit, kann mit der „Feuerfestigkeit“ in Verbindung gebracht werden, neue Richtlinien rechtzeitig und effektiv umzusetzen. Diese Art von evidenzbasiertem „Exit Block“ gibt es nicht nur bei Digoxin.

Zweitens wurden die meisten Studien zur Untersuchung der Toxizität von Digoxin und Digitalis vor der aktuellen Ära in Fachzeitschriften veröffentlicht, als Zusammenfassungen und der elektronische Zugang zu solcher Literatur veröffentlicht wurden Die erfolgreiche Einführung neuer klinischer Richtlinien hängt von vielen Faktoren ab, einschließlich des klinischen Kontexts und der Methoden zur Entwicklung, Verbreitung und Umsetzung dieser Richtlinien.35 HFSA-Richtlinien werden von Praktikern außerhalb der Kardiologie wahrscheinlich nicht so häufig gelesen. Diese Erklärung lautet jedoch: bestenfalls nur teilweise erklärend, da Artikel in Fachzeitschriften die derzeit akzeptierten DEZA kritisch geprüft und die Einführung geeigneterer (niedrigerer) Serumreferenzbereiche für das letzte Jahrzehnt oder so nachdrücklich befürwortet haben.36,37

Drittens, Die Nichteinhaltung neuer Richtlinien für die Praxis kann wahrscheinlicher sein, wenn die unterstützenden Daten nicht vollständig aus einer randomisierten kontrollierten „Goldstandard“ -Studie stammen s. Es wurden weitere Grundlagen- und klinische Forschungsarbeiten gefordert.38 Obwohl Post-hoc- und Beobachtungsstudien gut beschriebene Einschränkungen aufweisen – insbesondere in Bezug auf Digoxin39 -, scheinen neue prospektive randomisierte Studien zur Behandlung des optimalen Bereichs der Serumdigoxinspiegel weder realistisch noch erforderlich zu sein. Die DIG-Studie und die anschließenden Post-hoc-Analysen sind konsistent und überzeugend, insbesondere angesichts der begrenzten Wirksamkeit und der hohen potenziellen Toxizität dieses Arzneimittels.

Was sind die nächsten Schritte zur Standardisierung und Verbreitung geeigneter Richtlinien für empfohlene Digoxin-DEZA? ?Ein Vorschlag ist, Expertengremien aus relevanten medizinischen Gesellschaften einzuberufen, um sich explizit mit dem „Bereich der empfohlenen Bereiche“ zu befassen, die Literatur kritisch zu überprüfen und dann aktualisierte evidenzbasierte „Berichte über den Fingerhut“ herauszugeben und weit zu verbreiten. 1 Optimal, Diese Richtlinien sollten abgestufte Empfehlungen zur Verwendung von Digoxin nicht nur bei HF, sondern auch bei Vorhofflimmern und anderen supraventrikulären Tachyarrhythmien enthalten. Expertengremien sollten sich auch mit der Frage befassen, ob die Bereiche für Männer und Frauen in der letzteren Gruppe gleich oder niedriger sein sollten.40 In den Empfehlungen sollten Bereiche mit Nichtkonsens und Unsicherheit genannt werden, um die künftige Forschung zu leiten und voranzutreiben.

DEZA-Bereiche sollte mit der Warnung versehen werden, dass sich die Digitalis-Toxizität selbst innerhalb „therapeutischer“ Serumspiegel manifestieren kann, dass die Wahrscheinlichkeit einer Toxizität durch bestimmte Stoffwechselstörungen (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hyperkalzämie) erhöht wird und dass die Serumspiegel und das Risiko einer Digoxin-Toxizität kann durch einige Medikamente und durch intrinsische oder extrinsische Faktoren, die die renale Clearance verringern, erhöht werden.

Bis zur Herausgabe „offizieller“ neuer Richtlinien sollten Ärzte überlegen, ob es an der Zeit ist, einen oberen therapeutischen Bereich von ~ festzulegen 0,8 ng / ml für DEZA und bewahren damit eine der wenigen zeitlosen Richtlinien der Medizin: „Zuerst keinen Schaden anrichten.“