22% der schwangeren Frauen sind seropositiv für Herpes-simplexvirus1 und 2% der anfälligen schwangeren Frauen erwerben eine primäre Herpes-simplex-Virus-Infektion.2 Daten zur Anwendung von Aciclovir und Valacyclovir zur Behandlung infizierter Frauen ist äußerst selten. Statistiken des Slone Epidemiology Center, Boston, Massachusetts, über normale Schwangerschaften zeigen, dass ungefähr 2 pro 1000 Schwangerschaften während der Organogenese jedem Medikament ausgesetzt sind (A. Mitchell und C. Louik, Slone Epidemiology Center der Boston University, schriftliche Mitteilung, 14. Juli 2010). So sind in den Vereinigten Staaten jedes Jahr ungefähr 15 000 Conceptuses potenziell diesen Medikamenten ausgesetzt, über ihre Teratogenität liegen jedoch nur wenige Informationen vor. Bisher haben nur relativ kleine Studien die potenzielle Teratogenität von Aciclovir und verwandten Arzneimitteln bewertet.3–6 Obwohl diese Studien im Allgemeinen keine teratogenen Wirkungen zeigten, waren sie nicht in der Lage, die Frage endgültig zu beantworten.

In dieser Ausgabe von JAMA, the Der Artikel von Pasternak und Hviid7 über die Exposition gegenüber Aciclovir, Valacyclovir und Famciclovir sowie das Risiko von Geburtsfehlern befasst sich mit dem wichtigen Problem – Areacyclovir und verwandte Arzneimittel im Zusammenhang mit Geburtsfehlern? Dieser Artikel verdient eine Diskussion aus drei Gründen: Die Autoren präsentieren wichtige neue Informationen zur Sicherheit dieser Medikamente; Die Studie lässt eine wichtige Frage unbeantwortet. und der Bericht veranschaulicht das Paradox, dass eine Studie, die eine große Anzahl von Schwangerschaften erfordert, wie diese Studie, nicht in den Vereinigten Staaten durchgeführt werden kann, die 4 Millionen Lebendgeburten pro Jahr haben, sondern in Dänemark, das nur 63 000 hat.

Die Studie von Pasternak und Hviid7 umfasste zwischen 1996 und September 2008 837 795 Lebendgeburten in Dänemark, von denen 1804 Schwangerschaften im ersten Trimester Aciclovir, Valacyclovir oder Famciclovir ausgesetzt waren. Bei 2,2% der Säuglinge wurden größere Geburtsfehler festgestellt Exposition gegenüber den Virostatika und 2,4% der nicht exponierten (angepasstes Prävalenzquotenverhältnis 0,89; 95% -Konfidenzintervall 0,65–1,22). Ein schwerwiegender Geburtsfehler wurde bei 2,0% der mit Aciclovir exponierten Säuglinge (angepasstes POR 0,82; 95% CI 0,57–1,17) und bei 3,1% der Valacyclovir-exponierten Säuglinge (angepasstes POR 1,21; 95% CI 0,56–2,62) diagnostiziert. . Nur wenige Säuglinge waren Famciclovir ausgesetzt.

Angesichts der Anzahl der Expositionen während der Organogenese ist die Feststellung, dass diese Medikamente insgesamt nicht mit einem erhöhten Risiko für Missbildungen verbunden sind, eine gute Nachricht. Aus Sicht der öffentlichen Gesundheit bietet diese Studie eine ziemlich starke Sicherheit dafür, dass Aciclovir keine Hauptursache für Geburtsfehler ist.

Diese Studie lässt jedoch eine Schlüsselfrage unbeantwortet: Ist Aciclovir Ateratogen? Selbst in einer großen Kohortenstudie ist es unwahrscheinlich, dass eine ausreichende Anzahl von Expositionen vorliegt, um Daten zu einzelnen Defekten zu liefern. Die Autoren stellen fest, dass sie aufgrund der geringen Anzahl exponierter Fälle in jeder Fehlergruppe kein erhöhtes Risiko für einen einzelnen Defekt ausschließen können. Dies ist eine kritische Einschränkung, da kein Teratogen eine Zunahme der Allmalformationen erzeugt. Stattdessen erzeugt jedes ein charakteristisches Muster von Missbildungen, eine fast undeutliche Signatur. Die von Pasternak und Hviid7 gemeldeten dänischen Daten weisen zu wenige Geburtsfehler auf, um selbst häufige Fehler einzeln zu untersuchen und nach einem solchen Muster zu suchen. Fall-Kontroll-Studien werden verwendet, um seltene Ereignisse wie einzelne Geburtsfehler zu untersuchen. Die Daten zu einzelnen Fehlern in dieser Studie sind jedoch zu sparsam, um auch Hinweise zu geben, welche Fehler eine weitere Untersuchung wert sind.

Mehrere andere Einschränkungen von Diese Studie ist erwähnenswert. Daten zur Exposition wurden aus Aufzeichnungen über verschriebene Rezepte erhalten, aber diese Informationen liefern keinen direkten Beweis dafür, dass das Medikament verwendet wurde, wann es verwendet wurde oder wie viel verwendet wurde. Tatsächlich weisen einige Daten darauf hin, dass verschriebene Medikamente häufig nicht aus Gründen eingenommen werden, die Zweifel am Nutzen der Behandlung, an Nebenwirkungen von Medikamenten, an der Komplexität des Behandlungsschemas und an den Medikamentenkosten beinhalten.8 Einige Geburtsfehler könnten im ersten Lebensjahr (dem abgedeckten Zeitraum) nicht diagnostiziert werden von der Registrierung) und wäre nicht in die Ergebnisse dieser Studie aufgenommen worden. Die Verwendung eines Geburtsfehlerregisters hat zwar den Vorteil, dass die Fälle für alle Fälle repräsentativ sind, hat jedoch den Nachteil, dass es schwierig ist, Fälle mit mehreren Missbildungen zu identifizieren, um Muster zu identifizieren. Darüber hinaus waren nur 229 Frauen Valacyclovir und nur 26 Tofamciclovir ausgesetzt. Geburtsfehler traten bei 7 Valacyclovir-exponierten Säuglingen und 1 Famciclovir-exponierten Säuglingen auf, zu wenige, um Rückschlüsse auf den Zusammenhang dieser Arzneimittel mit Geburtsfehlern zu ziehen. Trotz dieser Einschränkungen hat diese Studie wichtige Sicherheit in Bezug auf die Sicherheit von Aciclovir geliefert.

Warum wurde eine solche Studie in den USA nicht durchgeführt? Die nordischen Länder verfügen über ein integriertes Gesundheitssystem, in dem Daten aus mehreren Quellen leicht zusammengeführt werden können, um medizinische Fragen zu beantworten.Im Gegensatz dazu haben die Vereinigten Staaten ein fragmentiertes System, das es äußerst schwierig macht, diese Fragen zu beantworten. Die Situation ist jedoch nicht hoffnungslos. Apothekenaufzeichnungen und Registrierungsdaten für Geburtsfehler in den USA werden berechnet. Das Gesetz über Gesundheitsinformationstechnologie für wirtschaftliche und klinische Gesundheit (2009) wurde erlassen, um die universelle Nutzung elektronischer Patientenakten in den USA und die Bildung eines national verbundenen Netzwerks zu fördern, das den Zugang zu Daten in diesen Aufzeichnungen ermöglicht.9 Idealerweise werden diese Bemühungen die Menge an Informationen, die verwendet werden könnten, um beispielsweise festzustellen, ob Aciclovir ein Teratogen ist oder nicht, und um eine Vielzahl anderer wichtiger medizinischer Fragen zu beantworten.

Wichtige Fragen müssen jedoch angegangen werden, bevor das Potenzial eines solchen besteht ein System kann realisiert werden. Die Privatsphäre muss immer dann geschützt werden, wenn Kennungen zum Verknüpfen von Daten aus mehreren Quellen verwendet werden. Die Qualität der Daten muss für jede Anwendung kritisch überprüft werden. Beispielsweise können Impfstoffe aus Quellen wie Lebensmittelgeschäften oder Discountern bezogen werden, die keine detaillierten Aufzeichnungen führen. Das Ignorieren dieser Expositionsquellen würde dazu führen, dass die Ermittler einige Personen als nicht geimpft einstufen. Daten zu verschriebenen Rezepten weisen Einschränkungen auf, da nicht klar ist, wann oder ob das Medikament tatsächlich angewendet wurde, was zu einer möglichen Fehlklassifizierung der Exposition führt. Diese und ähnliche Probleme müssen und werden angegangen10, damit elektronische Gesundheitsinformationen zur Überwachung der Arzneimittelsicherheit und zur Bewertung des Arzneimittelnutzens verwendet werden können.

Die Studie von Pasternak und Hviid7 ist hilfreich, um die Sicherheit von Aciclovir in der Schwangerschaft nachzuweisen. Es müssen jedoch zusätzliche Strategien entwickelt werden, um die verbleibenden Probleme zu lösen. In einer Zeit, in der das Gesundheitssystem in den Vereinigten Staaten vor enormen finanziellen Herausforderungen steht, ist es wichtig, keine Datenquellen zu ignorieren, die kritische medizinische Fragen beantworten könnten.