Durante a década de 1680, René-Robert Cavelier, sieur de La Salle, liderou duas expedições em busca da saída do rio Mississippi para o Golfo do México. Jacques Marquette e Louis Joliet precederam La Salle em uma década, embora só tenham ido até o rio Arkansas antes de retornar ao Canadá. Em 1682, a primeira expedição de La Salle desceu o rio Mississippi e atingiu sua foz. Sua segunda expedição, iniciada em 1684, foi um desastre, resultando na morte de La Salle e da maioria dos colonos. Apesar dos contratempos, as expedições de La Salle forneceram ao governo francês informações sobre a geografia e a população nativa do Vale do Mississippi e da Costa do Golfo que seriam essenciais para o futuro assentamento da baixa Louisiana em 1699.

Primeira expedição

Antes de suas expedições, La Salle, junto com Louis de Buade, o conde de Frontenac et de Palluau, recebeu o monopólio do comércio de peles no país de Illinois. Embora o esquema de comércio produzisse pouco lucro, La Salle conseguiu identificar as quedas do rio Ohio perto da atual Louisville, navegar pelo Lago Michigan e expandir o conhecimento da terra e dos povos nas proximidades do Rio Illinois durante o final da década de 1660 e início de 1670. Posteriormente, La Salle voltou sua atenção para o desenvolvimento das colônias mais ao sul, ao longo do grande rio que mais tarde seria chamado de Mississippi. Acompanhado por seu tenente Henri de Tonti e um grupo de aproximadamente quarenta franceses e nativos americanos, La Salle finalmente entrou nas águas do grande rio em fevereiro de 1682. Eles construíram paliçadas temporárias no Forte Prudhomme (perto da atual Memphis) e no Rio Arkansas. Em 9 de abril de 1682, na junção do delta dos pés de pássaro perto do Golfo do México, La Salle reivindicou o rio e sua bacia de drenagem para o rei Luís XIV, daí o nome “Louisiana”. Além disso, ele chamou o rio de Colbert em reconhecimento ao seu patrono e ministro das finanças francês, Jean-Baptiste Colbert. Ele então calculou o que pensava ser a latitude da foz, voltou para o norte para o Canadá e começou a planejar o estabelecimento de uma colônia no Colbert Rio.

Segunda expedição

Na viagem de volta ao Canadá, La Salle deixou Tonti encarregado de um posto de comércio de peles no rio Illinois. Enquanto esperava o retorno de La Salle uma viagem de arrecadação de fundos na França, Tonti estabeleceu outro posto comercial no rio Arkansas. Lá, Tonti desenvolveu um relacionamento com os índios Quapaw e forneceu aos viajantes franceses e canadenses uma estação intermediária entre o país de Illinois e a colônia prevista a ser fundada pelo segundo expedição.

Tonti escreveu um relato da primeira expedição La Salle para um ministro francês em 1693, que mais tarde foi expandido, plagiado e transformado em um livro intitulado Dernieres decouvertes dans l’Amerique Septentri onale de m. de La Sale mises au jour par m. le chevalier Tonti, gouverneur du Fort Saint Louis, aux Islinois (1697). Tonti negou autoria. Como os relatos do missionário recoleto Zénobe Membré e de outros escritores, muitas das informações do livro de Tonti não são confiáveis, embora forneçam insights sobre como os franceses viam a vida no Mississippi durante o final do século XVII.

La Salle garantiu um contrato para a colonização da baixa Louisiana de Luís XIV em 1683. O plano era chegar ao Mississippi por mar e assegurar um assentamento permanente rio acima que daria aos franceses uma vantagem estratégica sobre os interesses espanhóis em todo o Golfo do México. Dois anos depois, a pequena frota de La Salle deixou o porto francês de La Rochelle, carregando cerca de cem soldados, bem como 280 homens, mulheres e crianças, e um ano de suprimentos. Eles pararam na ilha francesa de São Domingos antes de aterrissar em algum lugar entre a Grande Ilha e a Baía de Atchafalaya em dezembro de 1684. Nesse ponto, a expedição havia perdido o ketch São Francisco para os corsários espanhóis.

Devido a uma latitude erro de cálculo e grave dissensão entre a tripulação, a segunda expedição La Salle continuou para o oeste até chegar à entrada da baía de Matagorda, no atual Texas. La Salle enviou um navio de volta à França com notícias do futuro incerto da colônia. Ele então liderou três expedições terrestres em busca do desaparecido Rio Colbert. A maioria de seus companheiros morreu ou desertou durante as duas primeiras viagens. Em 1687, na terceira tentativa, vários homens assassinaram La Salle e continuaram se movendo para o leste até chegarem ao rio Arkansas e então seguiram para o Canadá e a França. Um grupo de busca espanhol encontrou a colônia abandonada de Matagorda em 1689 e presumiu que os nativos locais mataram ou capturaram todos os colonos franceses.

Os historiadores continuam a debater como La Salle pode ter perdido o rio Mississippi e pousado por engano em Texas.Ainda mais misterioso é o destino real daqueles que se juntaram a La Salle em sua segunda expedição e permaneceram na baía de Matagorda. Independentemente disso, as expedições La Salle representaram a primeira penetração de exploradores europeus na costa do Golfo da Louisiana e Texas desde as expedições do século XVI de Pánfilo de Narváez e Hernando de Soto. Em 1995, a história da viagem malfadada de La Salle ganhou as manchetes quando os arqueólogos da Comissão Histórica do Texas descobriram o que restou de La Belle, naufragado em 1686 e escavado mais de trezentos anos depois.