Smith cresceu na pobreza e na obscuridade. Ela pode ter feito uma primeira aparição pública aos oito ou nove anos de idade no Ivory Theatre em sua cidade natal. Por volta de 1913 fez uma turnê com Ma Rainey, uma das primeiras grandes cantoras de blues, de quem recebeu algum treinamento. Por vários anos, Smith viajou pelo Sul cantando em shows em tendas e bares e teatros em pequenas cidades e em cidades como Birmingham, Alabama; Memphis, Tennessee; e Atlanta e Savannah, Geórgia. Depois de 1920 ela se mudou para casa na Filadélfia, e foi lá que ela foi ouvida pela primeira vez por Clarence Williams, um representante da Columbia Records.

Em fevereiro de 1923, Smith fez suas primeiras gravações, incluindo o clássico “Down Hearted Blues ”, que se tornou um enorme sucesso, vendendo mais de dois milhões de cópias. Ela fez 160 gravações ao todo, muitas das quais acompanhada por alguns dos grandes músicos de jazz da época, incluindo Fletcher Henderson, Benny Goodman e Louis Armstrong. Suas canções mais notáveis incluem “Tain’t Nobody’s Biz-ness If I Do”, “Careless Love Blues”, “Empty Bed Blues”, “Nobody Knows You When You’re Down and Out” e “Gimme a Pigfoot . ”

O assunto de Smith era o material clássico do blues: pobreza e opressão, amor – traído ou não correspondido – e aceitação estóica da derrota nas mãos de um mundo cruel e indiferente. Ela era conhecida por sua rica voz de contralto e sua intensidade emocional de tirar o fôlego. A grande tragédia de sua carreira foi ter sobrevivido à atualidade de seu idioma. No final dos anos 1920, suas vendas de discos e sua fama diminuíram com a Grande Depressão e à medida que as forças sociais mudaram a face da música popular e baniram o realismo terreno dos sentimentos que ela expressou em sua música. Seu alcoolismo gradualmente crescente fez com que as administrações se tornassem cautelosas em envolvê-la, mas não há evidências de que sua habilidade real para cantar tenha diminuído.

Conhecida em sua vida como a “Imperatriz do Blues”, Smith era uma artista ousada e extremamente confiante que frequentemente desdenhava o uso de um microfone e cuja arte expressava as frustrações e esperanças de toda uma geração de negros americanos. Ela apareceu em um curta-metragem, St. Louis Blues (1929), preservado desde 2006 no Registro Nacional de Filmes da Biblioteca do Congresso dos EUA. O filme, baseado na letra da música, que Smith canta, é a única filmagem conhecida da cantora e mostra o poder emocional de sua atuação. Ela morreu em decorrência de ferimentos sofridos em um acidente de viação. Foi dito que, se ela fosse branca, teria recebido tratamento médico que teria salvou a vida dela, e Edward Albee fez disso o tema de sua peça The Death of Bessie Smith (1960). Ela foi introduzida no Blues Hall of Fame (1980), em sua aula inaugural, e no Rock and Roll Hall of Fame (1989).