Significância clínica

Muitos distúrbios são herdados de maneira autossômica recessiva. Algumas das doenças mais conhecidas incluem fibrose cística, doença de Tay-Sachs, doença falciforme e talassemia.

A fibrose cística (FC) é uma doença autossômica recessiva causada por uma mutação no CFTR gene localizado no cromossomo 7. Esta doença sistêmica ocorre em cerca de 1 em 1000 nascimentos de brancos e cerca de 1 em cada 30 pessoas carregam um alelo da doença. A FC afeta as glândulas exócrinas, incluindo o pâncreas, o suor e as glândulas salivares, e causa a incapacidade de secretar cloreto na superfície das células. Isso geralmente resulta em pacientes com infecções pulmonares, insuficiência pancreática e até infertilidade. Os portadores deste distúrbio não são afetados fenotipicamente porque a quantidade de proteína produzida a partir de um alelo funcional fornece transporte de íon cloreto suficiente através das membranas apicais na superfície celular. Em contraste, os pacientes apresentam dois alelos da doença.

A doença de Tay-Sachs é outra doença autossômica recessiva de início precoce bem conhecida que resulta de uma mutação no gene HEXA. O gene HEXA codifica a proteína hexosaminidase A, que está presente nos lisossomos. A deficiência de hexosaminidase A causa um acúmulo de gangliosídeos no cérebro e, portanto, resulta em danos ao cérebro e à coluna. Semelhante à fibrose cística, os portadores desse distúrbio não são afetados fenotipicamente. Um alelo HEXA de tipo selvagem pode produzir enzima hexosaminidase suficiente para clivar os gangliósidos no cérebro. Esses indivíduos são, portanto, considerados haplo-suficientes, onde metade da atividade enzimática é suficiente. Indivíduos com dois alelos de doença são afetados. Bebês com esse transtorno geralmente não conseguem manter a cabeça erguida, podem ter demência, uma resposta de susto, cegueira e até morte prematura. Isso é mais prevalente na população judaica Ashkenazi, canadenses franceses e Cajuns da Louisiana.

As hemoglobinopatias também são distúrbios de RA relativamente frequentes. A doença falciforme e a talassemia alfa e beta afetam a hemoglobina e sua capacidade de transporte de oxigênio. Em pacientes com doença falciforme, a mutação faz com que a hemoglobina tenha uma forma diferente, que não é tão propícia ao transporte de oxigênio. Essas moléculas de hemoglobina se polimerizam em longas cadeias que dão aos glóbulos vermelhos sua forma de foice. Esses glóbulos vermelhos não têm a mesma deformabilidade dos glóbulos vermelhos normais e, portanto, ficam presos em pequenos vasos sanguíneos. Os indivíduos afetados apresentam traços característicos, como esplenomegalia, anemia e inchaço dos membros devido a vasos sanguíneos obstruídos. Em pacientes com talassemia, a produção relativa das cadeias alfa e beta-globina é alterada, o que prejudica a montagem da molécula de hemoglobina; portanto, não há moléculas suficientes para transportar oxigênio. Esses indivíduos apresentam caracteristicamente anemia microcítica, falta de ar, hepatoesplenomegalia.

A doença falciforme também exibe dominância incompleta e haploinsuficiência. Os indivíduos que carregam um único alelo de doença (heterozigotos) têm um traço intermediário (traço falciforme) que está fenotipicamente em algum lugar entre não afetado (alelo normal homozigoto) e gravemente afetado (alelo de doença homozigoto que dá origem à anemia falciforme). Esses indivíduos não são considerados completamente não afetados, portanto, dominância incompleta. As hemoglobinopatias são mais prevalentes entre as populações africanas e subtropicais onde a malária é galopante porque os portadores desses genes têm proteção contra a malária.