H Indução e padronização do diencéfalo

O diencéfalo constitui o núcleo central do prosencéfalo. a partir da qual as vesículas óticas e telencefálicas evaginam (ver Seção I; Fig. 1). Estende-se do mesencéfalo até o limite anterior do cérebro (região da lâmina terrninal, o quiasma óptico e o hipotálamo retrochiasmático). Nos estágios finais da placa neural, a maior parte do diencéfalo é distinguida do telencéfalo pela falta de expressão de BF 1 (Foxg1). Em contraste, o território diencefálico rostral à zona limitans intrathalamica (ZLI) é caracterizado pela expressão de BF2, outro fator de transcrição da hélice alada (Hatini, et al., 1994).

O diencéfalo consiste em ambos domínios da placa basal e alar (Fig. 1). A evidência disponível sugere que os tecidos da placa basal são induzidos e padronizados por sinais mediados por SHH originários do mesendoderma axial (Ericson et al., 1995). Esses sinais são transduzidos em parte pelos genes homeobox Nkx. Sabe-se que pelo menos seis genes são expressos no diencéfalo ventral: Nkx2.1. Nkx2.2. Nkx2.4. Nkx5. 1. Nkkx5.2. e Nkx6. 1 (Price, et al., 1992; Bober, et al., 1994; Rinkwitz-Brandt, et al., 1995; Shimamura, et al., 1995; Qiu, et al., 1998; Marcus, et al., 1999; O. Marín e JLR Rubenstein. Observações não publicadas). Até o momento, defeitos hipotalâmicos foram relatados apenas em camundongos mutantes Nkx2.1. A análise morfológica desses mutantes revela que a maior parte do hipotálamo ventral é irreconhecível (Kimura, et al., 1996), e estudos moleculares demonstram defeitos de padronização precoces (0. Marín e JLR Rubenstein. Observações não publicadas).

A transdução do sinal SHH no diencéfalo é mediada por fatores de transcrição em dedo de zinco Gli. No entanto, enquanto a mutação de Shh causa a perda de uma grande parte do hipotálamo (Chiang, et al., 1996), a mutação de genes Gli individuais é menos deletéria. Por isso. enquanto os camundongos mutantes Gli2 apresentam perda variável da hipófise. Os mutantes duplos Gli 1: Gli2 não têm hipófise e exibem expressão anormal de Shh e Nkx2.1 no hipotálamo (Park, et al., 2000). Esses estudos sugerem que Gli 1 e Gli2 têm funções sobrepostas que medeiam a sinalização de Shh no diencéfalo. Em apoio à função dos fatores Gli no desenvolvimento do diencéfalo, um homólogo Gli2 é necessário para o desenvolvimento do hipotálamo pós-óptico e da hipófise anterior no peixe-zebra, com base na análise de mutantes you-too (Karlstrom, et al., 1999) . Interessantemente. Fgf8 também é expresso na região mais anterior do diencéfalo ventral. onde pode participar em colaboração com Shh na padronização do hipotálamo tuberal (Fig. 4; Ye, et al., 1998).

A indução e a padronização do hipotálamo ventral estão altamente relacionadas ao desenvolvimento da glândula pituitária (revisado em Treier e Rosenfeld, 1996; Watkins-Chow e Camper, 1998; Dasen e Rosenfeld, 1999). A hipófise consiste em duas partes, adenohipófise e neurohipófise. A adenohipófise se desenvolve a partir da porção média da crista neural anterior e abrange a hipófise anterior e intermediária. A neurohipófise. em contraste, desenvolve-se a partir da placa neural medial adjacente e compreende a hipófise posterior (Couly e LeDouarin, 1985; revisado em Rubenstein, et al., 1998). Este assunto será abordado em detalhes no Capítulo 20.

A padronização dorsal e a regionalização do diencéfalo são mediadas por membros do TGF-β. WNT e famílias FGF. Pelo menos seis genes Wnt são expressos em domínios parcialmente sobrepostos no diencéfalo em desenvolvimento (Hollyday, et al., 1995). Wnt1, 3a, 4, 5a e 8b são expressos em uma ou duas subdivisões caudais do diencéfalo alar em desenvolvimento, o sinencéfalo (ou seja, pretectum) e parencéfalo posterior (ou seja, tálamo dorsal), mas não se estendem rostral ao ZLI . Em contraste. Wnt7b é expresso dorsalmente no parencéfalo anterior (isto é, tálamo ventral). Wnt1: Wnt3a mutantes duplos têm hipoplasia grave tanto do mesencéfalo quanto do prosencéfalo caudal (S. M. Lee e A. P. McMahon, comunicação pessoal). Além disso. A função Wnt 1 mostrou ser necessária para a expressão normal de Sim2 no diencéfalo (Mastick, et al., 1996). Sim2, um homólogo murino do gene obstinado de Drosophila. é expresso durante os estágios iniciais da regionalização diencefálica (Fan, et al., 1996).

A padronização AP do diencéfalo e a formação dos prosômeros são mal compreendidas. Há evidências de uma grande transição nas propriedades de AP no ZLI. uma região de fronteira transversal entre o primórdio do tálamo dorsal e ventral (Fig. 1; revisado em Puelles e Rubenstein, 1993; Rubenstein e Beachy, 1998).Caudal ao ZLL, o FGF8 pode induzir a expressão do gene homeobox gravado e pode transformar o tubo neural para se desenvolver no mesencéfalo e nos tecidos cerebelares (Martinez, et al., 1999). Anterior ao ZLI. O FGF8 não induz tecidos mesencéfalos / cerebelares, mas induz a expressão do marcador telencefálico BF 1 (Foxg 1: Shimamura e Rubenstein, 1997). Conforme o diencéfalo amadurece. os genes expressos na placa basal são expressos no ZLI (por exemplo, Shh. Nkx2.2. e Sim1: Shimamura, et al., 1995; Fan, et al., 1996). sugerindo que o ZLI se torna um centro de padronização neste estágio. A expansão dorsal de Shh no ZLI se aproxima do teto diencefálico. onde Fgf8 e Bmp4 são expressos (Crossley, et al., 2001). Ao mesmo tempo, genes como Gbx2 e Dlx2 são expressos no tálamo dorsal (prosômero 2) e tálamo ventral (prosômero 3), onde são necessários para a diferenciação desses primórdios (Miyashita-Lin, et al., 1999; O . Marín. SA Anderson. E JLR Rubenstein. Observações não publicadas).

Como em outras regiões do neuroeixo, a expressão de Pax6 no diencéfalo parece controlar certos aspectos do padrão dorso-ventral e regionalização. Por exemplo, os marcadores ventrais do diencéfalo são expressos mais dorsalmente do que o normal em mutantes Pax6 (Grindley, et al., 1997). Além disso. defeitos no estabelecimento de limites moleculares transversais no diencéfalo são encontrados na ausência da função Pax6 (Stoykova, et al., 1996, 1997; Grindley, et al., 1997; Mastick, et al., 1997; Warren e Price, 1997). O tálamo ventral parece ser mais gravemente afetado do que o tálamo dorsal ou o pretectum em mutantes Pax6 (Stoykova, et al., 1996), possivelmente devido ao aumento anormal do ZLI na ausência de mutantes Pax6 (Grindley, et al. , 1997).