Tem certeza de que o paciente tem feocromocitoma ou paraganglioma?

Feocromocitoma e paraganglioma são lesões neoplásicas originadas de células ganglionares do sistema nervoso autônomo. Os feocromocitomas estão localizados na medula adrenal. Os paragangliomas simpáticos são encontrados principalmente no abdômen. Os paragangliomas parassimpáticos são encontrados na área da cabeça e pescoço.

Os sintomas clássicos são semelhantes a feitiços e causados por surtos de catecolaminas, que causam palpitações episódicas, dor de cabeça, palidez, transpiração e ansiedade. Os sinais são taquicardia, hipertensão. Esses episódios duram de minutos (não segundos) a horas e, às vezes, os sintomas são constantes. A maioria dos feocromocitomas causa algum grau de sintomas e sinais. No entanto, os paragangliomas de cabeça e pescoço são geralmente clinicamente silenciosos e causam problemas principalmente de crescimento local. Eles estão, portanto, presentes com sintomas compressivos (por exemplo, zumbido, paralisia dos nervos). Ocasionalmente, feocromocitomas também podem se apresentar como achados incidentais em imagens transversais.

Atualmente, o principal teste de triagem para pacientes com sintomas ou sinais clínicos suspeitos são os níveis de metanefrina e normetanefrina na urina ou plasma.

O que mais o paciente poderia ter?

No cenário de sintomas semelhantes a feitiços típicos e níveis elevados de metanefrina e / ou normetanefrina, um tumor típico observado em imagens torna o diagnóstico direto. No entanto, cada um desses achados (sintomas, hormônios elevados e massa adrenal) tem um diagnóstico diferencial único.

Sintomas semelhantes aos feitiços

Tumores neuroendócrinos: os feitiços geralmente ficam secos e o rubor é mais proeminente do que palidez. Os tumores neuroendócrinos e carcinoides geralmente causam diarreia, o que é incomum no feocromocitoma.

Menopausa: o rubor da menopausa é muito mais curto (segundos) do que no feocromocitoma.

Ansiedade: os sintomas de ansiedade e feocromocitoma são difícil de diferenciar. Uma história psiquiátrica detalhada pode ser útil. Além disso, a ansiedade raramente é o sintoma predominante do qual os pacientes se queixam; é secundário. Os pacientes queixam-se antes de palpitações, batimentos cardíacos acelerados, etc.

Tumor adrenal

O diagnóstico diferencial de tumores adrenais é amplo. Os tumores corticais funcionais podem ser diferenciados por síndromes clínicas devido ao excesso de cortisol, androgênio ou mineralocorticóide. Outros tumores das glândulas adrenais incluem neuroblastomas, ganglioneuromas, metástases, mielolipoma, linfoma e sarcoma. Feocromocitomas quase invariavelmente mostram atenuação em varreduras de TC sem contraste de > 20 HU e são muito brilhantes em imagens de ressonância magnética ponderada em T2.

Níveis elevados de metanefrina e normetanefrina

Na maioria dos pacientes com feocromocitoma, os níveis de metanefrina e normetanefrina estão elevados > 4 vezes o intervalo normal. Os níveis de normetanefrina e metanefrina costumam estar levemente elevados em pacientes com hipertensão essencial. Os níveis de normetanefrina são significativamente elevados em pacientes tratados com antidepressivos tricíclicos ou inibidores da captação de noradrenalina serotonina. A apneia obstrutiva do sono causa surtos regulares de catecolaminas e metanefrinas elevadas, e as normetanefrinas estão presentes em coletas de urina de 24 horas.

Principais exames laboratoriais e de imagem

Laboratório

Tradicionalmente, as catecolaminas (epinefrina e norepinefrina, bem como seus produtos de degradação ácido homovanílico (HVA) e ácido vanililmandélico (VMA) no sangue e na urina) têm sido usadas na avaliação de feocromocitomas. No entanto, a medição desses hormônios tornou-se obsoleta com o advento das medições de metanefrina e normetanefrina. As secreções dessas substâncias derivadas da catecol-O-metiltransferase (COMT) de um tumor são bastante constantes e não episódicas por natureza; portanto, os níveis plasmáticos flutuam menos.

Embora a sensibilidade e a especificidade da urina em relação às metanefrinas plasmáticas variem minimamente, a maioria dos centros prefere metanefrinas livres de plasma como uma ferramenta de triagem, seguida pela confirmação na urina de 24 horas. A interpretação depende da probabilidade pré-teste, que difere significativamente dependendo da verificação do paciente. Para pacientes com hipertensão (baixo nível de suspeita), os níveis devem ser elevados de 2 a 4 vezes. No entanto, qualquer elevação acima da faixa normal (especialmente metanefrina) é preocupante em um paciente com tumor adrenal com características de imagem de feocromocitoma ou síndrome familiar que predispõe ao desenvolvimento de feocromocitoma (alto nível de suspeita).

Normetanefrina os níveis são significativamente elevados em pacientes tratados com medicamentos antidepressivos tricíclicos ou inibidores da captação de noradrenalina serotonina. Pode ser necessário reter essas substâncias para repetir o teste. A apneia obstrutiva do sono causa surtos regulares de catecolaminas e níveis elevados de metanefrinas, e as normetanefrinas estão presentes em colecções de urina de 24 horas.

A cromogranina A pode ser útil para fundamentar ainda mais o diagnóstico de feocromocitoma.

Alterações laboratoriais inespecíficas podem incluir hiperglicemia.

Imagem

Somente após a confirmação bioquímica de um feocromcitoma é realizada a imagem. A principal imagem inicial é a imagem transversal por TC ou RNM. Na tomografia computadorizada, a maioria dos feocromocitomas tem uma atenuação de > 20 HU (sem aprimoramento) e mostra uma eliminação atrasada (< 60% absoluto e < 40% relativo). A maioria dos feocromocitomas aparecerá não homogêneo, pode ter partes císticas, bem como áreas de necrose e hemorragia, bem como calcificações. Na ressonância magnética, feocromocitomas geralmente aparecem brilhantes em imagens ponderadas em T2.

Imagem funcional com metaiodobenzilguanidina (MIBG), octreotida ou tomografia por emissão de pósitron fluorodeoxiglicose (FDG-PET) pode ser considerada nos casos em que metastático ou extra -feocromocitoma adrenal precisa ser avaliado ou seguido. O principal uso dessas modalidades de imagem consiste na avaliação de toda a extensão da doença após o diagnóstico inicial de feocromocitoma ou paraganglioma. Essas modalidades são inúteis para encontrar um feocromocitoma “oculto”.

Outros testes que podem ser úteis no diagnóstico

Todo paciente com feocromocitoma ou paraganglioma precisará de uma avaliação completa para possível predisposição hereditária. História familiar, história médica pessoal, localização do tumor, perfil bioquímico e multifocalidade são úteis para determinar a síndrome subjacente mais provável. Para avaliação genética, o paciente deve ser encaminhado a um conselheiro genético e geneticista clínico ou endocrinologista com experiência em genética endócrina .

As principais síndromes a serem levadas em consideração são:

Síndrome do paraganglioma hereditário: causada por mutações nos genes das subunidades do complexo succinato desidrogenase.

SDHB (succinato subunidade B do complexo desidrogenase: os pacientes apresentam principalmente paragangliomas abdominais, que geralmente são secretores de norepinefrina. Uma porcentagem maior de paraganglioma e feocromocitomas relacionados a SDHB pode ser pt considerado maligno. Pacientes com mutações SDHB correm o risco de desenvolver outros tumores.

SDHD (subunidade D do complexo succinato desidrogenase): essas mutações predispõem mais a paragangliomas de cabeça e pescoço, que frequentemente não são funcionais.

SDHC (subunidade C do complexo succinato desidrogenase): a maioria desses tumores ocorre na região da cabeça e pescoço e frequentemente não são funcionais.

Outras mutações (SDHA, SDHAF2) são muito mais raras e seu fenótipo não está bem avaliado ainda.

Doença de von Hippel-Lindau (VHL)

VHL causada por mutações no gene VHL predispõe ao hemangioblastoma do SNC, coluna e retina, carcinoma de células renais , tumores neuroendócrinos e císticos do pâncreas e tumores do saco endolinfático. Ocasionalmente, a VHL pode se apresentar com feocromocitoma bilateral na ausência de qualquer outra expressão da doença. Esses tumores estão quase invariavelmente localizados na glândula adrenal e produzem norepinefrina.

Neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2)

MEN2 se apresenta com menos frequência com feocromocitoma, mas mais comumente com câncer medular da tireoide . Feocromocitomas ocorrem em ~ 50% dos pacientes com MEN2 e estão sempre localizados na glândula adrenal e produzem epinefrina.

Neurofibromatose tipo 1 (NF1)

O diagnóstico clínico de NF1 geralmente está presente ou pode ser feito no momento do diagnóstico de um feocromocitoma. NF1 raramente é confirmado geneticamente porque o sequenciamento do gene NF1 é complicado.

Outro (TMEM127, mutações MAX)

O fenótipo dessas mutações do gene ainda não está bem descrito, mas ambos parecem predispor mais a feocromocitoma do que ao paraganglioma.

Manejo e tratamento da doença

Hipertensão com feocromocitoma

Normalmente, a urgência hipertensiva é definida como pressão arterial > 220mmHg / > 120mmHg. Quando há lesão concomitante de órgão-alvo (por exemplo, distúrbios visuais, confusão, hematúria), é chamada de emergência hipertensiva. Se a urgência ou emergência hipertensiva for causada por surtos de catecolaminas de um feocromocitoma, o tratamento preferencial é o bloqueio α oral (ou ocasionalmente IV), usando fentolamina reversível (1–5 mg repetido a cada 15 minutos conforme necessário) ou fenoxibenzamina irreversível (1 mg / kg infundido durante pelo menos 2h). Nunca é apropriado iniciar o β-bloqueio primeiro ou sozinho por causa dos efeitos α não opostos resultantes e potencial para uma crise hipertensiva.

Todo paciente com feocromocitoma ou paraganglioma deve ser iniciado com tratamento anti-hipertensivo até a cirurgia definitiva é possível, independentemente da presença de hipertensão.Tradicionalmente, a carga de fenoxibenzamina tem sido usada, começando à noite com 10 mg e aumentando em 10 mg todos os dias ou em dias alternados até que a hipertensão seja controlada e o paciente desenvolva congestão nasal e edema. A ingestão de sal e líquidos deve ser liberal durante este período. Alternativamente, pode-se usar a titulação de doxazosina ou outro α-bloqueador reversível. Outra alternativa é o uso de antagonistas de cálcio.

Após 1-2 semanas de bloqueio α, geralmente é seguro adicionar um bloqueador β, como o metoprolol, visando uma frequência cardíaca de ~ 60 / min . O início de um bloqueio α- & β suficiente controla a pressão sanguínea do paciente e evita os efeitos dos surtos de catecolaminas (por exemplo, acidente vascular cerebral) durante a anestesia e a cirurgia. > Cirurgia para feocromocitoma

A cirurgia é a única terapia curativa para feocromocitoma. O controle da pressão arterial pré-cirúrgica é um pré-requisito necessário. Pequenos feocromocitomas podem ser removidos por laparoscopia. Para tumores maiores, a linfadenectomia concomitante para avaliar a extensão loco-regional é recomendada.

Feocromocitoma metastizado

O único sinal definitivo de malignidade de feocromocitomas e paragangliomas é a presença de metástases. A terapia para tumores com metástase é amplamente experimental e, idealmente, deve ocorrer no contexto de um ensaio clínico. A maioria dos feocromocitomas metastáticos tem crescimento lento e pode frequentemente ser observada e tratada apenas sintomaticamente (α- & β-bloqueio) sem terapia definitiva contra o câncer. A terapia definitiva do câncer pode ser iniciada quando a progressão bioquímica (por exemplo, metanefrina na urina, normetanefrina, cromogranina A sérica), crescimento do tumor ou novas metástases são observadas.

Tradicionalmente, a combinação de quimioterapia citotóxica com ciclofosfamida, vincristina e dacarbazina ( CVD) foi usado com uma resposta bioquímica de até 70%. Recentemente, a terapia com I-131-MIBG (meta-iodobenzilguanidina) surgiu como uma alternativa verdadeira, que pode ser especificamente benéfica em algumas das variantes hereditárias. Os estudos atuais estão avaliando a terapia direcionada com inibidores da tirosina quinase e outros regimes citotóxicos.

Quais são as evidências? / Referências

Eisenhofer, G. “Screening for feocromocitomas e paragangliomas”. Curr Hypertens Rep . vol. 14. 2012. pp. 130-7. (Revisão)

Eisenhofer, G. “Catecolamina metabolismo: Uma visão contemporânea com implicações para fisiologia e medicina” Pharmacol Rev. vol. 56. 2004. pp. 331-49.

Parmer, RJ. “Catecholaminergic pathways, chromaffin cells, and human disease”. Ann N Y Acad Sci. Vol. 71. 2002. pp. 497-505.