FARMACOLOGIA CLÍNICA

O envolvimento do colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) na aterogênese foi bem documentado em estudos clínicos e patológicos, bem como em muitos experimentos com animais. Estudos epidemiológicos e clínicos estabeleceram que o LDL-C alto e o colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDLC) baixo estão ambos associados à doença cardíaca coronária. No entanto, o risco de desenvolver doença cardíaca coronária é contínuo e graduado ao longo da faixa de níveis de colesterol e muitos eventos coronários ocorrem em pacientes com colesterol total (C total) e LDL-C na extremidade inferior desta faixa.

MEVACOR demonstrou reduzir as concentrações normais e elevadas de LDL-C. O LDL é formado a partir da lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) e é catabolizado predominantemente pelo receptor de LDL de alta afinidade. O mecanismo do efeito de redução do LDL de MEVACOR pode envolver a redução da concentração de VLDL-C e a indução do receptor de LDL, levando à redução da produção e / ou aumento do catabolismo de LDL-C. A apolipoproteína B também cai substancialmente durante o tratamento com MEVACOR. Uma vez que cada partícula de LDL contém uma molécula de apolipoproteína B, e uma vez que pouca apolipoproteína B é encontrada em outras lipoproteínas, isso sugere fortemente que MEVACOR não apenas causa a perda de colesterol do LDL, mas também reduz a concentração de partículas de LDL circulantes. Além disso, o MEVACOR pode produzir aumentos de magnitude variável em HDL-C e reduzir modestamente o VLDL-C e os triglicerídeos plasmáticos (TG) (ver Tabelas II-IV em Estudos Clínicos). Os efeitos de MEVACOR sobre Lp (a), fibrinogênio e alguns outros marcadores de risco bioquímicos independentes para doença cardíaca coronariana são desconhecidos.

MEVACOR é um inibidor específico da HMG-CoA redutase, a enzima que catalisa a conversão de HMG- CoA para mevalonato. A conversão de HMG-CoA em mevalonato é uma etapa inicial na via biossintética do colesterol.

Farmacocinética

Lovastatina é uma lactona que é prontamente hidrolisada in vivo ao correspondente α-hidroxiácido, um forte inibidor de HMG-CoAredutase. A inibição da HMG-CoA redutase é a base para um ensaio em estudos farmacocinéticos dos metabólitos α-hidroxiácido (inibidores ativos) e, após hidrólise básica, inibidores ativos mais latentes (inibidores totais) no plasma após a administração de lovastatina.

Após uma dose oral de lovastatina marcada com 14C no homem, 10% da dose foi excretada na urina e 83% nas fezes. Este último representa equivalentes de droga absorvidos excretados na bile, bem como qualquer droga não absorvida. As concentrações plasmáticas de radioatividade total (lovastatina mais metabólitos 14C) atingiram o pico em 2 horas e diminuíram rapidamente para cerca de 10% do pico 24 horas após a dose. A absorção de lovastatina, estimada em relação a uma dose intravenosa de referência, em cada uma das quatro espécies animais testadas, foi em média cerca de 30% de uma dose oral. Estudos em animais, após dosagem oral, a lovastatina teve alta seletividade para o parto, onde atingiu concentrações substancialmente mais altas do que em tecidos não-alvo. A lovastatina sofre extensa extração de primeira passagem no fígado, seu local de ação primário, com subsequente excreção de equivalentes de fármaco na bile. Como consequência da extensa extração hepática de lovastatina, a disponibilidade do fármaco para a circulação geral é baixa e variável. Em um estudo de dose única em quatro pacientes hipercolesterolêmicos, estimou-se que menos de 5% de uma dose oral de lovastatina atinge a circulação geral como inibidores ativos. Após a administração de comprimidos de lovastatina, o coeficiente de variação, com base na variabilidade entre os indivíduos, foi de aproximadamente 40% para a área sob a curva (AUC) da atividade inibitória total na circulação geral.

Tanto a lovastatina quanto seu α-hidroxiácido os metabólitos estão fortemente ligados (> 95%) às proteínas plasmáticas humanas. Estudos em animais demonstraram que a lovastatina atravessa as barreiras sangue-cérebro e placentária.

Os principais metabólitos ativos presentes no plasma humano são o α-hidroxiácido da lovastatina, seu 6 “-hidroxiderivado e dois metabólitos adicionais. Concentrações plasmáticas máximas de os inibidores botáticos e totais foram obtidos dentro de 2 a 4 horas após a administração da dose. Embora a faixa de dose terapêutica recomendada seja de 10 a 80 mg / dia, a linearidade da atividade inibitória na circulação geral foi estabelecida por um estudo de dose única empregando doses de comprimido de lovastatina de 60 a alta como 120 mg. Com um regime posológico de uma vez ao dia, as concentrações plasmáticas dos inibidores totais ao longo de um intervalo de dosagem atingiram um estado estacionário entre o segundo e o terceiro dias de terapia e foram cerca de 1,5 vezes aquelas após uma dose única. Quando a eslovastatina foi administrada em jejum , as concentrações plasmáticas de inibidores totais foram em média cerca de dois terços daquelas encontradas quando a lovastatina foi administrada imediatamente após uma refeição de teste padrão.

Em um estudo de pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina 10-30 mL / min), as concentrações plasmáticas de inibidores totais após uma única dose de lovastatina foram aproximadamente duas vezes maiores do que aquelas em voluntários saudáveis.

Em um estudo que incluiu 16 pacientes idosos entre 70-78 anos de idade que receberam MEVACOR 80 mg / dia, o nível plasmático médio da atividade inibitória da HMG-CoAredutase aumentou aproximadamente 45% em comparação com 18 pacientes entre 18-30 anos de idade (veja PRECAUÇÕES, Uso Geriátrico).

Embora o mecanismo não seja totalmente compreendido, a ciclosporina mostrou aumentar a AUC dos inibidores da redutase HMG-CoA. O aumento da AUC da lovastatina e do ácido da lovastatina é provavelmente devido, em parte, à inibição do CYP3A4.

O risco de miopatia é aumentado pelos altos níveis da atividade inibitória da HMG-CoA redutase no plasma. Inibidores fortes do CYP3A4 podem aumentar os níveis plasmáticos da atividade inibitória da HMG-CoA redutase e aumentar o risco de miopatia (consulte ADVERTÊNCIAS, Miopatia / Rabdomiólise e PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES COM MEDICAMENTOS).

A lovastatina é um substrato da isoforma 3A4 do citocromo P450. (CYP3A4) (ver PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES COM MEDICAMENTOS). O suco de toranja contém um ou mais componentes que inibem o CYP3A4 e podem aumentar as concentrações plasmáticas de drogas metabolizadas pelo CYP3A4. Em um estudo1, 10 indivíduos consumiram 200 mL de suco de toranja dupla (uma lata de concentrado congelado diluído em uma em vez de 3 latas de água) três vezes ao dia por 2 dias e 200 mL adicionais de suco de toranja duplo junto com 30 e 90 minutos após uma dose única de 80 mg de lovastatina no terceiro dia. Este regime de suco de toranja resultou em um aumento médio na concentração sérica de lovastatina e seu metabólito α-hidroxiácido (conforme medido pela área sob a curva de concentração-tempo) de 15 vezes e 5 vezes, respectivamente. Em um segundo estudo, 15 os indivíduos consumiram um copo de 8 onças de suco de toranja em dose única (uma lata de concentrado congelado diluído em 3 latas de água) no café da manhã por 3 dias consecutivos e uma dose única de 40 mg de lovastatina na noite do terceiro dia. Este regime de suco de toranja resultou em um aumento médio da concentração plasmática (medida pela área sob a curva de concentração-tempo) da atividade inibitória da HMG-CoA redutase ativa e total de 1,34 vezes e 1,36 vezes, respectivamente, e da lovastatina e seus metabólito α-hidroxiácido de 1,94 vezes e 1,57 vezes, respectivamente. O efeito das quantidades de suco de toranja entre as usadas nestes dois estudos sobre a farmacocinética da lovastatina não foi estudado.

TABELA I: O efeito de outros medicamentos na exposição da lovastatina quando ambos foram coadministrados

Estudos clínicos em adultos

O MEVACOR demonstrou ser altamente eficaz na redução do C total e do LDL-C em formas familiares e não familiares heterozigóticas de hipercolesterolemia primária e na hiperlipidemia mista. Uma resposta marcada foi observada dentro de 2 semanas, e a resposta terapêutica máxima ocorreu dentro de 4-6 semanas. A resposta foi mantida durante a continuação da terapia. Doses diárias únicas administradas à noite foram mais eficazes do que a mesma dose administrada pela manhã, talvez porque o colesterol é sintetizado principalmente à noite.

Em estudos multicêntricos, duplo-cegos em pacientes com hipercolesterolemia familiar ou não familiar, MEVACOR , administrado em doses que variam de 10 mg qpm a 40 mg b.i.d., foi comparado com o placebo. O MEVACOR diminuiu de forma consistente e significativa a proporção plasmática de C total, LDL-C, C total / HDL-Crácio e LDLC / HDL-C. Além disso, o MEVACOR produziu aumentos de magnitude variável em HDL-C e diminuiu modestamente o VLDL-C e os TG plasmáticos (ver Tabelas II a IV para resultados de resposta à dose). Os resultados de um estudo em pacientes internados com hipercolesterolemia primária são apresentados na Tabela II.

TABELA II: MEVACOR vs. Placebo (variação percentual média da linha de base após 6 semanas)

MEVACOR foi em comparação com a colestiramina em um estudo paralelo aberto randomizado. O estudo foi realizado com pacientes com hipercolesterolemia que apresentavam alto risco de infarto do miocárdio. Os resultados resumidos são apresentados na Tabela III.

TABELA III: MEVACOR vs. Colestiramina (variação percentual da linha de base após 12 semanas)

MEVACOR foi estudado em ensaios controlados em pacientes hipercolesterolêmicos com diabetes mellitus não dependente de insulina controlada com função renal normal. O efeito do MEVACOR nos lipídios e lipoproteínas e no perfil de segurança do MEVACOR foi semelhante ao demonstrado em estudos em não diabéticos. MEVACOR não teve efeito clinicamente importante no controle glicêmico ou na necessidade de dose de agentes hipoglicêmicos orais.

Clínico expandido Avaliação do estudo de Lovastatina (EXCEL)

TABELA IV: MEVACOR vs. Placebo (variação percentual da linha de base – valores médios entre as semanas 12 e 48)

Força Aérea / Aterosclerose Coronária do Texas Estudo de prevenção (AFCAPS / TexCAPS)

O Estudo de Prevenção de Aterosclerose Coronária da Força Aérea / Texas (AFCAPS / TexCAPS), um estudo de prevenção primária duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, demonstrou que o tratamento com MEVACOR diminuiu a taxa de eventos coronários agudos maiores (desfecho composto de infarto do miocárdio, angina instável e morte súbita cardíaca) em comparação com placebo durante uma mediana de 5,1 anos de acompanhamento. Os participantes eram homens de meia-idade e idosos (idades de 45-73) e mulheres (idades de 55-73) sem doença cardiovascular sintomática com C total e LDL-C médio a moderadamente elevados, HDL-C abaixo da média, e que estavam em alto risco com base no C / HDL-C total elevado. Além da idade, 63% dos participantes tinham pelo menos um outro fator de risco (HDL-C basal < 35mg / dL, hipertensão, histórico familiar, tabagismo e diabetes).

AFCAPS / TexCAPS inscreveu 6.605 participantes (5.608 homens, 997 mulheres) com base nos seguintes critérios de entrada de lipídios: intervalo de C total de 180-264 mg / dL, intervalo de C de LDL de 130-190 mg / dL, HDL -C de ≤ 45 mg / dL para homens e ≤ 47 mg / dL para mulheres e TG de ≤ 400 mg / dL. Os participantes foram tratados com os cuidados padrão, incluindo dieta, e MEVACOR 20-40 mg por dia (n = 3.304) ou placebo (n = 3.301). Aproximadamente 50% dos participantes tratados com MEVACOR foram titulados para 40 mg por dia quando o LDL-C permaneceu > 110 mg / dL na dose inicial de 20 mg.

MEVACOR reduziu o risco de um primeiro evento coronário agudo principal, o ponto final de eficácia primário, em 37% (MEVACOR 3,5%, placebo 5,5%; p < 0,001; Figura 1). Um primeiro evento coronário agudo maior foi definido como infarto do miocárdio (54 participantes no MEVACOR, 94 no placebo) ou angina instável (54 vs. 80) ou morte súbita cardíaca (8 vs. 9).Além disso, entre os desfechos secundários, MEVACOR reduziu o risco de angina instável em 32% (1,8vs. 2,6%; p = 0,023), de infarto do miocárdio em 40% (1,7 vs. 2,9%; p = 0,002) e de sofrer coronárias procedimentos de revascularização (por exemplo, cirurgia de revascularização do miocárdio ou angioplastia coronária transluminal percutânea) em 33% (3,2 x 4,8%; p = 0,001). As tendências na redução de risco associadas ao tratamento com MEVACOR foram consistentes em homens e mulheres, fumantes e não fumantes, hipertensos e não hipertensos, e participantes mais velhos e mais jovens. Participantes com ≥ 2 fatores de risco tiveram reduções de risco (RR) em ambos os eventos coronários agudos principais (RR 43%) e procedimentos de revascularização coronariana (RR37%). Como havia poucos eventos entre os participantes com idade como seu único fator de risco neste estudo, o efeito do MEVACOR nos resultados não pôde ser avaliado adequadamente neste subgrupo.

Figura 1: Eventos coronários graves agudos (ponto final primário)

Aterosclerose

No Canadian Coronary Atherosclerosis InterventionTrial (CCAIT), o efeito da terapia com lovastatina na aterosclerose coronária foi avaliado por angiografia coronária em pacientes hiperlipidêmicos. No ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado, os pacientes foram tratados com medidas convencionais (geralmente dieta e 325 mg de aspirina em dias alternados) e lovastatina 20-80 mg por dia ou placebo. Os angiogramas foram avaliados no início e aos dois anos por angiografia coronária quantitativa computadorizada (QCA). Lovastatina retardou significativamente a progressão das lesões, conforme medido pela alteração média por paciente no diâmetro mínimo do lúmen (o ponto final primário) e por cento da estenose do diâmetro, e diminuiu as proporções dos pacientes categorizados com progressão da doença (33% vs. 50%) e com novas lesões ( 16% vs. 32%).

Em um estudo semelhante, o MonitoredAtherosclerosis Regression Study (MARS), os pacientes foram tratados com dieta e lovastatina 80 mg por dia ou placebo. Nenhuma diferença estatisticamente significativa entre lovastatina e placebo foi observada para o desfecho primário (alteração média por paciente na porcentagem de estenose do diâmetro de todas as lesões), ou para a maioria dos desfechos secundários de QCA. A avaliação visual por angiógrafos que formaram uma opinião de consenso sobre a mudança angiográfica geral (Pontuação de Mudança Global) também foi um desfecho secundário. Por este ponto final, foi observada uma redução significativa da doença, com regressão em 23% dos pacientes tratados com lovastatina em comparação com 11% dos pacientes com placebo.

No Estudo de Tratamento de Aterosclerose Familiar (FATS), lovastatina ou niacina em combinação com um sequestrante de ácido biliar por 2,5 anos em indivíduos hiperlipidêmicos reduziu significativamente a frequência de progressão e aumentou a frequência de regressão de lesões ateroscleróticas coronárias por QCA em comparação com dieta e, em alguns casos, resina de baixa dosagem.

O efeito de lovastatina na progressão da aterosclerose nas artérias coronárias foi corroborado por achados semelhantes em outra vasculatura. No estudo de progressão da artéria carótida assintomática (ACAPS), o efeito da terapia com lovastatina na aterosclerose carotídea foi avaliado por ultrassonografia modo B em pacientes hiperlipidêmicos com lesões carotídeas precoces e sem doença coronariana conhecida no início do estudo. Neste ensaio clínico duplo-cego e controlado, 919 pacientes foram randomizados em um esquema fatorial 2 x 2 para placebo, lovastatina 10-40 mg por dia e / ou varfarina. Ultra-sonogramas das paredes da carótida foram usados para determinar a alteração por paciente desde o início até três anos em espessura média máxima da íntima-média (IMT) de 12 segmentos medidos. Houve uma regressão significativa das lesões carotídeas em pacientes que receberam lovastatina isolada em comparação com aqueles que receberam placebo apenas (p = 0,001). O valor preditivo das mudanças no IMT para AVC ainda não foi estabelecido. No grupo da lovastatina, houve uma redução significativa no número de pacientes com eventos cardiovasculares maiores em relação ao grupo do placebo (5 vs. 14) e uma redução significativa na mortalidade por todas as causas (1 vs. 8).

Olho

Houve uma alta prevalência de opacidades lenticulares basais na população de pacientes incluída nos primeiros ensaios clínicos com a eslovastatina. Durante esses ensaios, o aparecimento de novas opacidades foi observado em ambos os grupos lovastatina e placebo. Não houve alteração clinicamente significativa na acuidade visual nos pacientes que tiveram novas opacidades relatadas, nem nenhum paciente, incluindo aqueles com opacidades observadas no início do estudo, interrompeu a terapia devido a uma diminuição na acuidade visual.

Um estudo duplo-cego controlado por placebo de três anos em pacientes com hipercolesterolemia para avaliar o efeito da lovastatina na lente humana demonstrou que não houve diferenças clínicas ou estatisticamente significativas entre os grupos lovastatina e placebo na incidência, tipo ou progressão das opacidades lenticulares. Não existem dados clínicos controlados avaliando os lentes disponíveis para tratamento além de três anos.

Estudos clínicos em pacientes adolescentes

Eficácia da lovastatina em meninos adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica

Em um estudo duplo-cego controlado por placebo, 132 meninos de 10-17 anos de idade (idade média de 12,7 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (heFH) foram randomizados para lovastatina (n = 67) ou placebo (n = 65) por 48 semanas . A inclusão no estudo exigia um nível basal de LDL-C entre 189 e 500 mg / dL e pelo menos um dos pais com um nível de LDL-C > 189 mg / dL. O valor C foi de 253,1 mg / dL (intervalo: 171-379 mg / dL) no grupo MEVACOR em comparação com 248,2 mg / dL (intervalo: 158,5-413,5 mg / dL) no grupo placebos. A dosagem de lovastatina (uma vez ao dia à noite) foi de 10 mg nas primeiras 8 semanas, 20 mg nas 8 semanas seguintes e 40 mg depois disso.

MEVACOR diminuiu significativamente os níveis plasmáticos de C total, LDL -C e apolipoproteína B (ver Tabela V).

TABELA V: Efeitos hipolipemiantes da Lovastatina em Meninos Adolescentes com Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica (Variação Percentual Média da Linha de Base na Semana 48 na População com Intenção de Tratamento)

Eficácia da lovastatina em meninas pós-menárquicas com hipercolesterolemia familiar heterozigótica

Em um estudo duplo-cego controlado por placebo, 54 meninas de 10 a 17 anos de idade que tinham pelo menos 1 ano pós-menarca com heFH foram randomizados para lovastatina (n = 35) ou placebo (n = 19) por 24 semanas. A inclusão no estudo exigia um nível basal de LDL-C de 160-400 mg / dL e uma história parental de hipercolesterolemia familiar. O valor basal médio de LDL-C foi 218,3 mg / dL (intervalo: 136,3-363,7 mg / dL) no grupo MEVACOR em comparação com 198,8 mg / dL (intervalo: 151,1-283,1 mg / dL) no grupo placebo. A dosagem de lovastatina (uma vez ao dia à noite) foi de 20 mg durante as primeiras 4 semanas e 40 mg depois disso.

MEVACOR diminuiu significativamente os níveis plasmáticos de C total, C LDL e apolipoproteína B (ver Tabela VI).

TABELA VI: Efeitos hipolipemiantes da lovastatina em meninas pós-menarca com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (variação média da porcentagem da linha de base na semana 24 na população com intenção de tratar)

A segurança e eficácia de doses acima de 40 mg diárias não foram estudadas em crianças. A eficácia a longo prazo da terapia com lovastatina na infância para reduzir a morbidade e mortalidade na idade adulta não foi estabelecida.