Nesta edição de Doenças Infecciosas Clínicas, um artigo importante examina a resposta sorológica ao tratamento da neurossífilis. Marra et al. mostram que a normalização dos resultados do teste de anticorpos séricos para cardiolipina (reagina plasmática rápida) é um forte indicador de sucesso após o tratamento da neurossífilis. A maioria de seus pacientes tinha infecção por HIV, mas suas descobertas provavelmente também se aplicam a pessoas não infectadas por HIV.

Este artigo oferece uma grande ajuda prática aos médicos que tratam de pacientes com doenças sexualmente transmissíveis. A realização de uma punção lombar em ambiente clínico é logisticamente difícil e, além disso, os pacientes muitas vezes a recusam. Assim, é reconfortante saber que a normalização do título de RPR sérico é altamente preditivo de uma boa resposta à terapia, embora esse achado seja menos provável de se aplicar a pacientes com AIDS não tratados.

Um entendimento completo do artigo de Marra et al. requer uma discussão mais aprofundada de 2 questões importantes – uma relacionada ao diagnóstico de neurossífilis e a outra ao tratamento. Na era da pré-enicilina, a neurossífilis era diagnosticada clinicamente; o diagnóstico foi apoiado por resultados de testes sorológicos positivos para sífilis e detecção no LCR de anticorpo para cardiolipina (inicialmente pela reação de Wassermann, depois pelo Hahn e outras modificações mais sensíveis, e finalmente pelo teste de laboratório de pesquisa de doenças venéreas). Se o resultado do teste VDRL no LCR fosse negativo, o aumento da contagem de leucócitos ou da concentração de proteína no LCR fornecia suporte laboratorial; exceto nas formas de neurossífilis que agora são raras, isso era decididamente incomum. A neurossífilis assintomática foi diagnosticada com base nos resultados do teste VDRL do LCR, embora, em um caso ocasional, outras anormalidades do LCR, além de um alto título de RPR sérico, possam ter sido consideradas diagnósticas. Simpy afirmou que um diagnóstico de neurossífilis ou a exclusão desse diagnóstico dependia muito do resultado do teste VDRL do CSF.

Em 1972, Hooshmand et al. relataram uma série de casos em que diagnosticaram neurossífilis com base em (1) achados neurológicos sugestivos, além de um resultado positivo do teste de absorção de anticorpos treponêmicos fluorescentes no soro (este teste altamente sensível, agora substituído pelo teste de microhemaglutinação de sensibilidade equivalente Treponema pallidum , detecta anticorpos para proteínas da parede celular externa de T. pallidum e, uma vez que o resultado seja positivo, permanece assim por toda a vida) ou (2) um resultado de teste de absorção de anticorpo treponêmico fluorescente no LCR positivo, além de outras anormalidades no LCR ou anormalidades neurológicas para quais outras causas foram excluídas. Apenas 57% dos pacientes no estudo de Hooshmand et al. teve um resultado de teste de VDRL de CSF positivo. Este artigo é frequentemente citado para apoiar a noção de que um teste reativo de VDRL do LCR não é uma característica regular da neurossífilis.

No entanto, o teste MHA-TP de amostras de LCR não é aceito como uma ferramenta de diagnóstico, porque é excessivamente sensível; a difusão passiva de proteínas plasmáticas com MHA-TP sérico positivo produz um resultado positivo mesmo quando a neurossífilis não está presente. Algumas autoridades europeias usam o ensaio de MHA-TP no CSF, mas relatam o resultado após calcular as razões de CSF para concentração de proteína sérica e título de CSF para MHA-TP sérico para determinar se sua detecção reflete difusão passiva do plasma ou síntese local de anticorpo em o CNS. Hooshmand et al. afirmaram que 100% de seus pacientes apresentaram resultados positivos no teste de absorção de anticorpos treponêmicos fluorescentes no LCR, como que para assegurar ao leitor a correção de seus diagnósticos. Na verdade, essa nunca foi uma base válida para o diagnóstico de neurossífilis, e continua a me surpreender que este artigo tenha sido publicado dessa forma. Se os autores superdiagnosticaram neurossífilis, o que eu acredito que certamente fizeram, a verdadeira porcentagem de pacientes com resultados negativos de VDRL no LCR deveria ser muito menor.

Existem outras razões para suspeitar das conclusões de Hooshmand et al . . Por exemplo, eles afirmam que 25% de seus pacientes apresentaram convulsão. Tratados clássicos sobre sífilis, nenhum dos quais citado por Hooshmand et al. , afirmam que, exceto na paresia avançada ou em algumas formas particularmente raras de meningite sifilítica, as convulsões são incomuns na neurossífilis (não me lembro de ter visto convulsões em um adulto atribuíveis à neurossífilis). Em resumo, na vasta literatura que antecedeu a era do HIV, o consenso era que os resultados do teste de VDRL no LCR eram positivos na grande maioria dos casos de neurossífilis e os resultados do teste de VDRL no LCR negativos, exceto no caso de certas formas atualmente raras de neurossífilis , geralmente se opõe ao diagnóstico.

Pouco antes do reconhecimento da AIDS, vários casos de meningite sifilítica aguda foram relatados em adultos jovens, muitos dos quais haviam recebido recentemente tratamento com penicilina benzatina. Ehrlich havia descrito a “neurorrecorrência”, na qual a neurossífilis apareceu em adultos jovens, muitas vezes dentro de um ano após eles terem recebido terapia inadequada (citado em). Merritt et al. Colocaram ∼5% de todos os casos de neurossífilis nesta categoria. Meus colegas e eu postulamos que o tratamento inadequado em um hospedeiro imunologicamente normal era análogo ao tratamento adequado em um hospedeiro altamente imunossuprimido. Em retrospecto, esses pacientes provavelmente foram infectados com HIV antes que a infecção por HIV ou AIDS fosse reconhecida.

Infectados por HIV os pacientes com neurossífilis inicial têm probabilidade de apresentar envolvimento de ⩾1 nervo craniano, sem outras manifestações, e esta forma de sífilis tem maior probabilidade de estar associada a um teste VDRL do LCR não reativo. Apenas aproximadamente três quartos dos pacientes relatados até 1990 , incluindo muitos que apresentavam apenas anormalidades nos nervos cranianos, tinham testes VDRL reativos no LCR e todos os pacientes em um pequeno estudo envolvendo indivíduos com neurosip hilis que foi realizado por Dowell et al. também tiveram testes VRDL reativos do LCR. No entanto, continuo preocupado com o sobrediagnóstico de neurossífilis em séries de casos em que < 60% de todos os pacientes tiveram um resultado positivo de VDRL no LCR. Se casos verdadeiros de neurossífilis forem combinados com casos que não envolvem doença neurológica, a normalização das medidas sorológicas pode não ser tão confiável no contexto de neurossífilis comprovada.

O segundo tópico que vale a pena discutir é o tratamento . Marra e colegas afirmam que “a penicilina G benzatina não é recomendada para pessoas com neurossífilis, porque produz concentrações de penicilina no LCR que são muito baixas para matar T. pallidum”. Durante a década de 1960, recomendações oficiais do Centro de Controle e Prevenção de Doenças para o tratamento a neurossífilis incluiu 3 doses intramusculares de penicilina benzatina (2,4 milhões de U cada) em intervalos semanais. Estas ou doses semelhantes preveniram a progressão da doença assintomática e erradicaram a doença ativa, embora a evolução contínua de anormalidades neurológicas possa ocorrer devido a danos no SNC.

No final da década de 1970 e ao longo da década de 1980, grande atenção foi dada aos estudos que revelaram que, durante a terapia com penicilina benzatina, os níveis do fármaco eram geralmente indetectáveis no LCR. Esse achado era esperado, pois os níveis séricos não ultrapassam 0,1 μg / Os níveis de mL e LCR são apenas uma pequena porcentagem dos níveis séricos. Por causa de relatos de neurossífilis que aparecem após tre tratamento com penicilina benzatina e a falha em reconhecer que se tratava de um problema do hospedeiro, em vez de um problema com antibióticos, algumas autoridades concluíram que apenas grandes doses de penicilina intravenosa poderiam ser utilizadas para tratar a neurossífilis. A ironia é que 2 semanas de tratamento com 24 milhões de U por dia de penicilina intravenosa não são necessárias para curar a neurossífilis na ausência de infecção por HIV, mas ainda assim pode falhar em pacientes infectados com HIV.

Que diferença tudo isso faz? Considere o caso hipotético de um homem idoso, agora um tanto demente. A probabilidade pré-teste de que ele tenha neurossífilis é considerada baixa. No entanto, ele tem um teste RPR sérico reativo (diluição 1: 1), um resultado de teste MHA-TP sérico positivo e um resultado HIV ELISA negativo. O envelhecimento por si só pode levar à demência e causar baixa reatividade do teste RPR, e o resultado do teste MHA-TP pode ser o vestígio remanescente do ardor juvenil e / ou indiscrição.

Este paciente pode ter neurossífilis? É claro. Ele é provável? Não. Ele precisa de uma punção lombar? Mesmo que a punção lombar seja realizada e a amostra de LCR seja normal, aqueles que acreditam que o resultado do teste VDRL do LCR é positivo em apenas metade dos casos não terão excluído o diagnóstico de neurossífilis. Qual tratamento deve ser administrado? Duas semanas de penicilina intravenosa requer terapia de internação no serviço médico. Com base em todas as observações anteriores, acredito que tais pacientes podem ser tratados com 3 doses de penicilina benzatina (2,4 milhões de U) em intervalos semanais e que a punção lombar provavelmente não precisa ser realizada. Tentei manter esta posição durante meus 2 mandatos no comitê do Center for Disease Control and Prevention para formular recomendações para terapia de doenças sexualmente transmissíveis, mas fui superado em votos pelos meus colegas.

Uma breve anedota levanta uma ironia comovente. Meus colegas e eu estávamos terminando um artigo que havíamos trabalhado por quase 2 anos; o artigo era sobre as manifestações clínicas da neurossífilis em pacientes com AIDS. Queríamos que o grande especialista Dr. Rudolph Kampmeier lesse o artigo antes nós o submetemos e, principalmente por esse motivo, continuamos a polir e refinar o manuscrito.Quando finalmente liguei para o escritório do Dr. Kampmeier para informá-lo de que estava enviando o artigo, sua secretária me disse que ele não conseguiria ler porque acabara de sofrer um derrame grave. Assim, cabemos interpretar o mais antigo literatura sem orientação daqueles que o escreveram.

O artigo de Marra et al. indica que uma resposta sorológica, manifestada por uma normalização da reação RPR sérica, é um preditor confiável de cura após o tratamento da neurossífilis . Apesar de minhas reservas sobre se todos os pacientes incluídos nessa série realmente tinham neurossífilis, um número suficiente certamente tinha, e estou bastante confiante de que a conclusão é válida. Ainda há muito a aprender sobre o diagnóstico e o tratamento da neurossífilis, uma doença fascinante e complexa. Jovens investigadores têm um campo fértil, embora rochoso, se quiserem cultivá-lo.

Agradecimentos

Potenciais conflitos de interesse. DMM: sem conflitos.