A medicina baseada em evidências é um processo evolutivo que visa promover e disseminar as diretrizes de melhores práticas a partir de uma análise crítica contínua dos dados disponíveis. Um desafio mal abordado refere-se à detecção e correção de atrasos onde as evidências apóiam, mas não conseguem, uma mudança oportuna na prática. Um exemplo diz respeito às concentrações séricas de digoxina (SDCs) no tratamento de insuficiência cardíaca crônica (HF) porque (1) os SDCs “terapêuticos” amplamente disseminados e usados para o tratamento de HF não estão consistentemente alinhados com valores baseados em evidências consideravelmente mais baixos e (2) ) esta discrepância – uma variante da síndrome de “inércia clínica” – pode levar à exposição desnecessária de pacientes a toxicidades potencialmente fatais.

Dado seu lugar histórico na terapêutica médica, a digoxina e os glicosídeos cardíacos relacionados foram ignorados formalmente rigorosos ensaios clínicos multifásicos projetados para determinar tolerabilidade, toxicidade e eficácia. Por mais de dois séculos, as preparações de digitálicos têm uma história de longa data no controle da resposta ventricular na fibrilação atrial e no tratamento da IC.1 Além disso, vários ensaios clínicos randomizados realizados a partir de 30 anos atrás demonstraram que a digoxina confere benefícios em pacientes com IC crônica relacionada para melhorar a tolerância ao exercício e a qualidade de vida.2–7 No entanto, esses estudos eram pequenos, com limitações importantes.8 Não havia evidências mais convincentes disponíveis até a publicação do ensaio Digitalis Investigation Group (DIG) em 1997.9 Este ensaio prospectivo randomizado em grande escala demonstrou que o tratamento de longo prazo com digoxina não teve efeito sobre a mortalidade por si só, mas diminuiu modestamente o risco combinado de morte e hospitalização em pacientes que atendiam aos critérios de entrada.

The American College of Cardiology / American Heart Association10 e a European Society of A Cardiology11 atualmente recomenda a digoxina para o tratamento da IC em circunstâncias clínicas específicas. Apesar dessas recomendações, o uso geral de digoxina diminuiu nos últimos 10 anos.12 Um relato de uma diminuição concomitante na morbidade e mortalidade relacionadas aos digitálicos pode refletir seu uso diminuído.13 Outros motivos podem estar relacionados a preocupações sobre a toxicidade dos digitálicos e a disponibilidade de várias outras abordagens para tratar a IC, que são acompanhadas por uma forte base de evidências que apóiam os benefícios da mortalidade – a saber, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, 14,15 bloqueadores do receptor da angiotensina, 5 e antagonistas β-adrenérgicos.16,17 No entanto, como uma nota de advertência , um artigo publicado recentemente relatou que, em pacientes idosos, a digoxina é responsável pela terceira maior taxa de hospitalização por eventos adversos a medicamentos nos Estados Unidos.18 Portanto, a uma incidência anual estimada de 4% a 5% por usuário12 e um custo de > $ 6.500 por episódio, 19 com morbidade associada e mortalidade potencial, a toxicidade da digoxina continua sendo uma questão importante na clínica contemporânea prática clínica.

O desenvolvimento de um radioimunoensaio há cerca de 40 anos foi um avanço na relação entre SDC e risco de toxicidade. Conforme relatado por Smith et al, 20 níveis séricos de digoxina em 10 pacientes não tóxicos (sem fibrilação atrial) em doses orais de 0,25 mg / dia foram 1,1 ± 0,3 ng / ml (faixa de 0,8 a 1,6) e 1,4 ± 0,4 ng / ml (faixa 0,9 a 2,4) para 11 pacientes clinicamente não tóxicos em 0,50 mg / dia (uma dose raramente usada na prática contemporânea). A toxicidade determinada apenas por manifestações eletrocardiográficas (por exemplo, taquicardia atrial com bloqueio, taquicardia ventricular, batimentos ventriculares ou atriais prematuros multifocais ou frequentes, bloqueio de segundo ou terceiro grau, fibrilação atrial com resposta ventricular lenta) foi observada em 18 pacientes em um nível de 3,3 ± 1,5 ng / ml (intervalo de 2,1 a 8,7). Os resultados deste estudo pequeno, mas seminal, tornaram-se a base para a diretriz não oficial, mas amplamente aceita de que o risco de toxicidade é mais provável de ocorrer com concentrações séricas > 2,0 ng / ml e é quase certo em > 3,0 ng / ml. Com base nos dados derivados desses 39 pacientes, foi estabelecido um intervalo terapêutico de 0,8 a 2,0 ng / ml.

No entanto, manter o limite superior de concentração sérica de ~ 2,0 ng / ml não é mais defensável. Em primeiro lugar, pode fornecer aos médicos uma falsa sensação de segurança de que os pacientes com níveis mais baixos não correm risco de excesso de digitálicos. Alguns pacientes são mais sensíveis a digitálicos (especialmente indivíduos idosos) e podem mostrar sinais de toxicidade com SDCs terapêuticos.21 Em segundo lugar, agentes adicionais usados em conjunto com digoxina no tratamento da IC podem predispor ainda mais o paciente à toxicidade (por exemplo, diuréticos perdedores de potássio) . Além disso, os pacientes com IC crônica e fibrilação atrial paroxística ou persistente podem receber amiodarona ou dronedarona, o que aumenta a concentração de digoxina no estado estacionário, sendo necessária uma redução da dose em ≥50%.22–25

Mais preocupante é que este intervalo terapêutico está bem acima do indicado para ser prudente com base em dados publicados. Um pequeno estudo de 20 pacientes com IC, publicado antes do ensaio DIG, demonstrou que a melhoria da qualidade de vida e da capacidade de exercício funcional pode ser derivada de SDCs variando de 1,2 a 1,8 ng / ml.4 O ensaio DIG procurou manter os SDCs mínimos em 0,5 para 1,5 ng / ml em pacientes inscritos, e o SDC médio foi de 0,8 ng / ml.9 Além disso, 2 outros grandes estudos randomizados publicados após o estudo DIG, demonstrando que a IC piorou com a retirada da digoxina, mantiveram SDCs de 1,2 ng / ml .6,7 Outro estudo demonstrou que os pacientes com doença renal em estágio terminal em hemodiálise – um grupo predisposto a potássio e outras instabilidades eletrolíticas – apresentavam risco aumentado de mortalidade geral devido à terapia concomitante com digoxina; os SDCs mais seguros foram < 0,9 ng / ml.26

As análises post hoc do ensaio DIG corroboraram ainda os resultados de que SDCs mais altos eram prejudiciais. Um deles, embora confirme que a descontinuação da digoxina foi associada a um agravamento da IC em pacientes ambulatoriais, mostrou que a continuação da digoxina em SDCs “baixos” (0,5 a 0,9 ng / ml) foi associada a uma redução significativa na mortalidade por todas as causas e hospitalizações em comparação com SDCs ≥1,0 ng / ml.27 Outra análise indicou que SDCs > 1,2 ng / ml podem ser prejudiciais28 e que manter uma concentração mínima de 0,5 a 0,8 ng / ml parece fornecer os benefícios do tratamento com um menor risco de efeitos adversos.29

Em resposta a essa evidência, a Heart Failure Society of America (HFSA), em suas diretrizes de prática de 2010, declarou a concentração de digoxina no soro deve ser < 1,0 ng / ml e, de preferência, 0,7 a 0,9 ng / ml.30 É importante notar que essas recomendações do HFSA foram reforçadas daquelas emitidas anteriormente em 2000, em que nenhum intervalo alvo foi especificamente mencionado.31

Assim, os dados atuais apóiam fortemente a diminuição do w O SDC terapêutico recomendado e usado indevidamente varia de 0,8 a 2,0 ng / ml a valores muito mais baixos (por exemplo, 0,5 a 0,8 ng / ml) no tratamento de HF crônica. Embora alguns recursos influentes tenham adotado essas faixas mais estreitas, outros não o fizeram. Mesmo em alguns textos de vários autores, recomendações díspares são fornecidas (Tabela 1). Vários fatores podem contribuir para o fracasso na adoção de medicina baseada em evidências na prática diária.32,33

Primeiro, a inércia clínica é geralmente definida como a falha dos profissionais de saúde em iniciar ou intensificar a terapia quando indicado. 34 Talvez essa definição deva ser ampliada para incluir lentidão ou resistência em fazer qualquer mudança na prática (não apenas intensificação), apesar de fortes evidências para apoiar essa alteração. O exemplo de “redução” dos níveis de digoxina, embora fora da definição clássica de inércia clínica, pode estar relacionado à “refratariedade” à implementação de novas diretrizes de maneira oportuna e eficaz. Este tipo de “bloqueio de saída” baseado em evidências não é exclusivo da digoxina.

Em segundo lugar, a maioria dos estudos que examinam a toxicidade da digoxina e digitálicos foram publicados em periódicos especializados antes da era atual, quando resumos e acesso eletrônico dessa literatura se tornaram disponível rotineiramente. A introdução bem-sucedida de novas diretrizes clínicas depende de muitos fatores, incluindo o contexto clínico e os métodos de desenvolvimento, disseminação e implementação dessas diretrizes.35 As diretrizes do HFSA provavelmente não são lidas amplamente por profissionais de fora da cardiologia. No entanto, esta explicação é, na melhor das hipóteses, apenas parcialmente explicativo porque os artigos em periódicos não especializados revisaram criticamente os SDCs atualmente aceitos e encorajaram fortemente a adoção de intervalos de referência de soro mais apropriados (mais baixos) para a década anterior ou assim.36,37

Terceiro, a falha em adotar novas diretrizes de prática pode ser mais provável quando os dados de apoio não são totalmente derivados de um ensaio clínico randomizado “padrão ouro” s. Solicitações para mais pesquisas básicas e clínicas foram feitas.38 Embora os ensaios post hoc e observacionais tenham limitações bem descritas – particularmente aquelas pertencentes à digoxina39 – novos estudos prospectivos randomizados para abordar a faixa ideal de níveis séricos de digoxina não parecem realistas nem necessários. O ensaio DIG e as análises post hoc subsequentes são consistentes e atraentes, especialmente à luz da eficácia limitada e alto potencial de toxicidade deste medicamento.

Quais são as próximas etapas para padronizar e disseminar as diretrizes adequadas para SDCs de digoxina recomendados ?Uma sugestão é que painéis de especialistas de sociedades médicas relevantes sejam convocados para abordar explicitamente a “gama de intervalos recomendados”, reexaminar criticamente a literatura e, em seguida, emitir e disseminar amplamente “relatos da dedaleira baseados em evidências atualizadas”. 1 Idealmente, essas diretrizes devem incluir recomendações graduadas sobre o uso de digoxina não apenas na IC, mas também na fibrilação atrial e outras taquiarritmias supraventriculares. Painéis de especialistas também devem abordar se os intervalos para homens e mulheres devem ser os mesmos ou devem ser menores no último grupo.40 As recomendações devem observar áreas de não consenso e incerteza para ajudar a orientar e estimular pesquisas futuras.

Intervalos de SDC deve ser anotado com avisos de que a toxicidade digitálica pode se manifestar mesmo dentro dos níveis séricos “terapêuticos”, que a probabilidade de toxicidade é aumentada por certas anormalidades metabólicas (por exemplo, hipocalemia, hipomagnesemia e hipercalcemia) e que os níveis séricos e risco de toxicidade da digoxina pode ser aumentado por alguns medicamentos e por fatores intrínsecos ou extrínsecos que diminuem sua depuração renal.

Enquanto se aguarda a publicação de novas diretrizes “oficiais”, os médicos devem considerar se é hora de adotar uma faixa terapêutica superior de ~ 0,8 ng / ml para SDCs mínimos e, portanto, preserva uma das poucas diretrizes atemporais da medicina: “primeiro não faça mal.