Vinte e dois por cento das mulheres grávidas são soropositivas para herpes simplexvirus1 e 2% das mulheres grávidas suscetíveis adquirem uma infecção primária pelo vírus herpes simplex.2 Dados sobre o uso de aciclovir e valaciclovir para tratar mulheres infectadas são extremamente escassos. O Slone Epidemiology Center, Boston, Massachusetts, estatísticas sobre gestações normais indicam que aproximadamente 2 em cada 1000 gestações são expostas a cada droga durante a organogênese (A. Mitchell e C. Louik, Slone Epidemiology Center na Boston University, comunicação escrita, 14 de julho de 2010). Assim, a cada ano nos Estados Unidos, aproximadamente 15.000 conceptos são potencialmente expostos a essas drogas, embora haja pouca informação disponível sobre sua teratogenicidade. Até agora, apenas estudos relativamente pequenos haviam avaliado a potencial teratogenicidade do aciclovir e drogas relacionadas.3–6 Embora esses estudos geralmente não mostrassem efeitos teratogênicos, eles não tinham poder para responder à pergunta definitivamente.

Nesta edição do JAMA, o O artigo de Pasternak e Hviid7 sobre a exposição ao aciclovir, valaciclovir e famciclovir e o risco de defeitos congênitos aborda a importante preocupação – o areacyclovir e medicamentos relacionados associados a defeitos congênitos? Este artigo merece discussão por 3 motivos: os autores apresentam novas informações importantes sobre a segurança desses medicamentos; o estudo deixa uma questão importante sem resposta; e o relatório ilustra o paradoxo de que um estudo que exige um grande número de gestações, como este estudo, não pode ser realizado nos Estados Unidos, que tem 4 milhões de nascidos vivos por ano, mas pode ser feito na Dinamarca, que tem apenas 63.000.

O estudo de Pasternak e Hviid7 incluiu 837 795 nascidos vivos na Dinamarca entre 1996 e setembro de 2008, dos quais 1.804 gestações foram expostas a aciclovir, valaciclovir ou famciclovir no primeiro trimestre. Os principais defeitos congênitos foram detectados em 2,2% dos bebês expostos aos antivirais e 2,4% aos não expostos (odds ratio de prevalência ajustada, 0,89; intervalo de confiança de 95%, 0,65-1,22). Um defeito congênito importante foi diagnosticado em 2,0% das crianças expostas ao aciclovir (POR ajustado, 0,82; IC de 95%, 0,57-1,17) e em 3,1% das crianças expostas ao valaciclovir (POR ajustado, 1,21; IC 95%, 0,56-2,62) . Poucos bebês foram expostos ao famciclovir.

Dada a quantidade de exposições que ocorrem durante a organogênese, a descoberta de que essas drogas não estão associadas a um risco maior de malformações em geral é uma boa notícia. De uma perspectiva de saúde pública, este estudo fornece uma garantia bastante forte de que o aciclovir não é uma causa principal de defeitos de nascença.

No entanto, este estudo deixa uma questão-chave sem resposta – o aciclovir é ateratógeno? É improvável que mesmo um grande estudo de coorte tenha um número suficiente de exposições para fornecer dados sobre defeitos individuais. Os autores observam que não são capazes de excluir um risco aumentado para nenhum defeito individual devido ao pequeno número de casos expostos em cada grupo de defeitos. Esta é uma limitação crítica porque nenhum teratógeno produz um aumento em todas as malformações. Em vez disso, cada um produz um padrão característico de malformações, quase uma assinatura distinta. Os dados dinamarqueses relatados por Pasternak e Hviid7 têm poucos defeitos congênitos para examinar até mesmo defeitos comuns individualmente para procurar tal padrão. Estudos de caso-controle são usados para estudar eventos raros, como defeitos congênitos individuais, mas os dados sobre defeitos individuais neste estudo são muito esparsos até mesmo para fornecer orientação sobre quais defeitos merecem mais exploração.

Várias outras limitações do este estudo são dignos de nota. Os dados de exposição foram obtidos a partir de registros de prescrições preenchidas, mas essas informações não fornecem evidências diretas de que o medicamento foi usado, quando foi usado ou quanto foi usado. Na verdade, alguns dados indicam que os medicamentos prescritos muitas vezes não são tomados por motivos que incluem dúvidas sobre o benefício do tratamento, efeitos adversos do medicamento, complexidade do regime de tratamento e custos da medicação.8 Alguns defeitos congênitos podem permanecer sem diagnóstico no primeiro ano de vida (o período coberto pelo registro) e não teriam sido incluídos entre os desfechos deste estudo. Embora o uso de um registro de defeitos de nascença tenha a vantagem de que os casos são representativos de todos os casos, tem a desvantagem de ser difícil examinar casos com malformações múltiplas para identificar padrões. Além disso, apenas 229 mulheres foram expostas ao valaciclovir e apenas 26 foram expostas ao tofamciclovir. Os defeitos congênitos ocorreram em 7 bebês expostos ao valaciclovir e 1 bebê exposto ao famciclovir, poucos para tirar qualquer conclusão sobre a associação desses medicamentos com defeitos congênitos. Apesar dessas limitações, este estudo forneceu uma garantia importante em relação à segurança do aciclovir.

Por que tal estudo não foi realizado nos Estados Unidos? Os países nórdicos têm um sistema integrado de saúde no qual dados de várias fontes podem ser facilmente acessados para responder a perguntas médicas.Em contraste, os Estados Unidos têm um sistema fragmentado que torna extremamente difícil lidar com essas questões. No entanto, a situação não é desesperadora. Os registros de farmácias e os dados de registro de defeitos congênitos nos Estados Unidos são computadorizados. A Lei de Tecnologia da Informação em Saúde para Saúde Econômica e Clínica (2009) foi promulgada para estimular o uso universal de registros médicos eletrônicos nos Estados Unidos e a formação de uma rede nacionalmente conectada que fornecerá acesso aos dados nesses registros.9 Idealmente, esses esforços aumentarão o quantidade de informações que poderiam ser usadas para determinar, por exemplo, se o aciclovir é ou não um teratógeno e para responder a muitas outras questões médicas importantes.

No entanto, questões importantes precisam ser abordadas antes do potencial de tal um sistema pode ser realizado. A privacidade deve ser protegida sempre que identificadores forem usados para vincular dados de várias fontes. A qualidade dos dados deve ser revisada criticamente para cada aplicação. Por exemplo, as vacinas podem ser obtidas de fontes como supermercados ou lojas de descontos que não mantêm registros detalhados. Ignorar essas fontes de exposição levaria os investigadores a classificar alguns indivíduos como não vacinados. Os dados sobre as prescrições preenchidas têm limitações inerentes, pois não é claro quando, ou mesmo se, o medicamento foi realmente usado, levando a uma possível classificação incorreta da exposição. Estas e outras questões semelhantes devem ser e estão sendo abordadas10 para tornar viável o uso de informações eletrônicas de saúde para monitorar a segurança dos medicamentos e avaliar os benefícios dos medicamentos.

O estudo de Pasternak e Hviid7 é útil para demonstrar a segurança do aciclovir na gravidez, mas estratégias adicionais devem ser desenvolvidas para resolver os problemas restantes. Em um momento em que o sistema de saúde dos Estados Unidos enfrenta enormes desafios financeiros, é importante não ignorar quaisquer fontes de dados que possam responder a questões médicas críticas.