Consulte o artigo de Parish, Hopewell e Hill et al.

Estamos prestes a ter plasma elevado concentrações de lipoproteína (a) como um alvo terapêutico para doenças cardiovasculares (DCV). Recentes grandes estudos populacionais e metanálises, estudos de associação do genoma e estudos de randomização mendeliana identificaram a lipoproteína elevada (a) como um fator de risco causal independente para doença cardíaca coronária e outras doenças aterotrombóticas.1 Elevada lipoproteína (a) também é emergindo como um fator de risco chave para doença valvar aórtica calcificada.2 Várias modalidades terapêuticas capazes de reduzir a lipoproteína (a) estão no mercado ou estão em ensaios clínicos.3 Ainda assim, vários obstáculos permanecem. Mais importante ainda, não foi demonstrado diretamente que a redução da lipoproteína (a) produz um benefício clínico e em que medida a lipoproteína (a) deve ser reduzida para obter tal benefício. Além disso, permanecem questões fundamentais sem resposta sobre como as concentrações de lipoproteína (a) são estabelecidas e os mecanismos subjacentes aos efeitos redutores da lipoproteína (a) das terapias atuais. O artigo de Parish et al4 nesta edição, que descreve um subestudo do Estudo de Proteção Cardíaca 2 – Tratamento de HDL para Reduzir a Incidência de Eventos Vasculares (HPS2-THRIVE), ensaio controlado randomizado de niacina / laropiprant, lança uma nova luz interessante sobre o efeito de niacina nos níveis de lipoproteína (a), ao mesmo tempo que cristaliza algumas questões-chave relacionadas ao manejo clínico da hiperlipoproteinemia de lipoproteína (a).

A lipoproteína (a) consiste em uma partícula semelhante a uma lipoproteína de baixa densidade (LDL) ligado por uma única ligação dissulfeto à glicoproteína apolipoproteína (a) (apo). Apo (a) não apenas confere características estruturais e funcionais distintas à lipoproteína (a), mas também controla as taxas de síntese e catabolismo da lipoproteína (a ).5 O gene que codifica apo (a), LPA, surgiu pela duplicação do gene que codifica o plasminogênio , e de fato apo (a) possui domínios homólogos a kringle IV (KIV) e kringle V, bem como o domínio de protease de plasminogênio.6 Apo (a) não tem kringles I, II e III que são encontrados no plasminogênio e, em vez disso, tem 10 diferentes homólogos de KIV; destes, 9 estão presentes em uma única cópia em todas as isoformas apo (a), ao passo que KIV2 está presente em diferentes números de repetições, variando de 3 a > 40. Essas isoformas surgem de alelos LPA de tamanhos diferentes e estão profundamente ligadas à variação nas concentrações de lipoproteína (a) plasmática, com isoformas de apo (a) menores associadas a níveis mais elevados de lipoproteína (a ).6 Foi estimado que ≤70% da variação nos níveis de lipoproteína (a) (que excede uma faixa de 1000 vezes na população) é responsável pelo tamanho do alelo LPA.6

Que o tamanho da proteína apo (a) é um impulsionador chave do plasma as concentrações de lipoproteína (a) têm uma forte base biológica porque foi diretamente demonstrado que isoformas de apo (a) maiores são secretadas de forma menos eficiente pelos hepatócitos.7 Além disso, em estudos cinéticos humanos in vivo, a abundância de espécies de lipoproteína (a) de tamanhos diferentes foi correlacionado com suas respectivas taxas de produção e não com suas taxas de depuração.8 Se o tamanho do alelo LPA afeta as DCV independentemente de seus efeitos nos níveis de lipoproteína (a) (isto é, são isoformas de lipoproteína menores inerentemente mais patogênicas) permanece um ponto de controvérsia. no entanto, um estudo recente de randomização Mendeliana relatou que números de repetição de LPA KIV2 mais altos protegeram contra infarto do miocárdio mesmo após ajuste para níveis de lipoproteína (a) e que um único polimorfismo de nucleotídeo associado a isoformas maiores, mas não níveis mais baixos de lipoproteína (a) protegeram contra infarto do miocárdio10; Juntos, esses achados sugerem que o tamanho pequeno das isoformas é um fator de risco independente e causal para doença coronariana. No entanto, a importância do tamanho das isoformas no manejo clínico da hiperlipoproteinemia da lipoproteína (a) permanece inexplorada. Em particular, a arquitetura genética do locus LPA, incluindo a distribuição de frequência dos alelos LPA e os níveis de lipoproteína (a) associados a esses alelos, varia entre os diferentes grupos étnicos.11

Várias terapias têm sido mostrou reduzir as concentrações plasmáticas de lipoproteína (a). O mais eficaz deles são os oligonucleotídeos antisense direcionados ao mRNA do LPA, que podem reduzir a lipoproteína (a) em ≤90% .12 Outras terapias reduzem a lipoproteína (a) em graus menores, afetam os níveis de outras lipoproteínas ligadas à CVD e têm mecanismos de ação não caracterizados ou controversos.3 Estes incluem o inibidor de CETP (proteína de transferência de colesterol éster) anacetrapibe, inibidores baseados em anticorpos de PCSK9 (pró-proteína convertase subtilisina kexina tipo 9) e drogas, como mipomersen e lomitapida, que afetam diretamente o fígado secreção de lipoproteínas contendo apoB.3 Finalmente, há a niacina, que pode diminuir a lipoproteína (a) ≤30%, além de seus efeitos salutares sobre o colesterol LDL e colesterol HDL.3 A niacina demonstrou diminuir a atividade transcricional do promotor LPA13 e também pode afetar o produção de apoB100 presente na lipoproteína (a) .14

Embora a niacina tenha sido sugerida anteriormente como uma terapia para diminuir a lipoproteína (a) em indivíduos de alto risco com lipoproteína elevada (a), 15 os resultados negativos de Dois grandes ensaios clínicos de formulações de niacina de liberação prolongada militam contra essa estratégia.3 No entanto, o grande tamanho e a alta qualidade desses ensaios proporcionaram a oportunidade de abordar questões relevantes para a lipoproteína (a).

O AIM -HIGH (intervenção de aterotrombose na síndrome metabólica com HDL baixo / triglicerídeos altos: impacto nos resultados de saúde global) participantes randomizados com CVD existente e colesterol HDL baixo para receber sinvastatina mais niacina de liberação prolongada ou sinvastatina mais placebo.16 O ensaio foi interrompido precocemente por falta de eficácia. Em uma subanálise, 17 foi descoberto que a lipoproteína (a) elevada prediz o risco de eventos cardiovasculares em ambos os braços de tratamento. No entanto, não conseguiu demonstrar que os indivíduos com lipoproteína (a) elevada derivaram benefícios da niacina, de acordo com o resultado negativo geral do estudo.17

Outro grande estudo com estatinas foi o estudo HPS2-THRIVE, que inscreveram indivíduos com DCV preexistente e, após um período de run-in com um regime padronizado de redução do colesterol LDL envolvendo sinvastatina mais ou menos ezetimiba, indivíduos randomizados para niacina / laropiprant ou placebo, mantendo a terapia com estatina / ezetimiba.18 Este estudo também , não encontraram nenhum benefício com a niacina, após uma mediana de 4 anos de acompanhamento. Até onde sabemos, se a lipoproteína (a) elevada previu eventos subsequentes nesta população e se niacina / laropiprant alterou essa tendência. No entanto, Parish et al4 publicaram um subestudo interessante no qual investigaram a extensão da redução da lipoproteína (a) pela niacina / laropiprant e abordaram o impacto dos níveis de lipoproteína (a) e tamanhos das isoformas na redução.

É importante ressaltar que , Parish et al usaram métodos atuais de “padrão ouro” não apenas para a medição das concentrações de lipoproteína (a) plasmática, mas também de tamanhos de isoformas de apo (a). O primeiro utilizou 2 métodos imunoquímicos diferentes (dependendo de se amostras de linha de base ou em tratamento foram medidas ). Um foi o ensaio duplo-monoclonal desenvolvido e implementado no Northwest Lipid Research Laboratories e considerado livre de qualquer viés dependente de isoforma. O outro foi o ensaio imunoturbidométrico Denka Seiken, em que esse viés é minimizado. É importante ressaltar que a natureza das análises não apenas impediu o viés decorrente dos diferentes ensaios usados, mas os autores também validaram a concordância entre os 2 métodos em um grande subconjunto de amostras. Para o tamanho da isoforma apo (a) s, os autores usaram eletroforese em gel de dodecil sulfato de sódio-agarose em amostras de plasma reduzidas, seguido por análise de Western blot usando um anticorpo monoclonal anti-apo (a). Esta técnica produz não apenas o tamanho da isoforma apo (a) para um único nível de resolução KIV, mas também identifica ambos os produtos do gene LPA (se 2 forem detectáveis) e indica sua abundância relativa. Este método é muito superior aos métodos baseados em PCR em tempo real usados para a determinação do tamanho do alelo LPA em grandes estudos genéticos, que só são capazes de fornecer a soma de 2 tamanhos de alelos LPA e são, portanto, muito menos informativos e específicos.

Parish et al avaliaram o efeito da niacina em uma subamostra de 3978 participantes do Reino Unido e da China, em que amostras de linha de base e de acompanhamento de 1 ano estavam disponíveis. Eles descobriram que a niacina / laropiprant reduziu a lipoproteína (a) em uma média de 31% (12 nmol / L). No entanto, a extensão da redução foi dramaticamente afetada pelo nível basal de lipoproteína (a) e o tamanho da isoforma apo (a) predominante. Por exemplo, no quintil mais baixo de concentração de lipoproteína (a), houve uma redução de 36% (redução absoluta de 1 nmol / L), enquanto no quintil mais alto, as reduções correspondentes foram de 18% e 34 nmol / L. Para aqueles no quintil mais alto de tamanho da isoforma apo (a) (que corresponde aos níveis mais baixos de lipoproteína), as reduções foram de 50% e 4 nmol / L, e no quintil mais baixo, foram de 16% e 30 nmol / L. Em suma, aqueles com os níveis mais elevados de lipoproteína (a) e os menores tamanhos de isoforma viram as menores reduções percentuais, mas as reduções absolutas mais altas. Tais descobertas não são inesperadas porque os inibidores de PCSK9, por exemplo, têm efeitos semelhantes.19 Por outro lado, no estudo AIM-HIGH, a niacina de liberação prolongada reduziu a lipoproteína (a) para uma porcentagem maior quando a lipoproteína (a) estava elevada ( 20%, 39% e 64% de reduções nos percentis 50, 75 e 90, respectivamente).17

No entanto, quando Parish et al examinaram a contribuição relativa das isoforma de lipoproteína (a) e apo (a) basal para essas tendências, eles obtiveram um resultado surpreendente. Eles descobriram que era quase inteiramente por causa do tamanho da isoforma apo (a), com a lipoproteína (a) basal desempenhando apenas um papel mínimo. Dada a forte associação entre os níveis de lipoproteína (a) e o tamanho da isoforma da apo (a), seria de se esperar que ambos contribuíssem ou que suas contribuições fossem indistinguíveis.

É importante notar que uma forma completamente diferente resultado foi encontrado com redução do colesterol LDL por niacina / laropiprant. Aqui, houve uma tendência de maiores reduções absolutas nos quintis mais altos do colesterol LDL basal, mas as reduções percentuais foram as mesmas em todos os quintis.

As descobertas deste estudo HPS2-THRIVE indicam que há um fator genético componente, provavelmente ao nível do tamanho do alelo LPA, subjacente à extensão da redução da lipoproteína (a) evocada pela niacina / laropiprant. Consequentemente, a resposta dos níveis de lipoproteína (a) à niacina / laropiprant não pode ser prevista apenas considerando os níveis basais de lipoproteína (a). Dito de outra forma, se 2 indivíduos têm os mesmos níveis de lipoproteína (a), o indivíduo com a lipoproteína menor (a) pode ser mais resistente à terapia de redução de lipoproteína (a), pelo menos com niacina / laropiprant. Resta saber se este efeito farmacogenético aparente é generalizável em mais modalidades de redução de lipoproteína (a).

Um aspecto informativo adicional do estudo de Parish et al foi a inclusão de ambos brancos (dos Estados Unidos Reino) e assuntos chineses. Os indivíduos chineses tinham níveis mais baixos de lipoproteína (a) e isoformas de apo (a) maiores em geral, mas tinham níveis mais altos de lipoproteína (a) para uma determinada isoforma na faixa de tamanho médio (≈18–27 repetições KIV). Além disso, essas isoformas maiores foram associadas a um maior grau de redução por niacina / laropiprant em indivíduos chineses. Esses achados ressaltam um impacto genético potencial nas respostas dos níveis de lipoproteína (a) à intervenção farmacológica.

O mecanismo subjacente às observações relatadas no estudo HPS2-THRIVE ainda não foi descoberto. Dado o efeito aparente da niacina na transcrição do gene LPA, 13 é possível que haja uma variante de sequência no promotor LPA, em uma região que abriga elementos responsivos a cAMP implicados na regulação da niacina ou em outro lugar, que está em desequilíbrio de ligação com certos LPA de tamanhos diferentes alelos. Também é possível que o efeito da niacina na secreção de lipoproteínas contendo apoB100 possa desempenhar um papel, por analogia com os efeitos do mipomersen e da lomitapida nos níveis de lipoproteína (a )3; tal efeito exigiria uma dependência baseada no tamanho da isoforma nas interações apo (a) / apoB100, como foi postulado.20

A relevância clínica final dos achados de Parish et al não é clara. É improvável que a niacina seja recomendada como terapia de redução da lipoproteína (a), a menos que uma análise mais aprofundada dos dados do HPS2-THRIVE revele que altos níveis de lipoproteína (a) prevejam um benefício clínico para a administração de niacina. Para um clínico considerar o tamanho da isoforma apo (a) na tomada de decisões de tratamento, os fenótipos da lipoproteína (a) devem ser avaliados usando a técnica de gel de agarose de dodecil sulfato de sódio / Western blot – um método especializado disponível em apenas alguns laboratórios de pesquisa em torno do mundo. Mesmo assim, os presentes achados devem ser considerados no contexto da meta presumida do tratamento para a lipoproteína (a) hiperlipoproteinemia, que é reduzir a lipoproteína (a) a um nível abaixo do qual o risco cardiovascular é mitigado. Meta-análise de estudos populacionais pela Emerging Risk Factors Collaboration sugere que o risco se torna significativo apenas > 50 mg / dL (≈125 nmol / L) .1 Portanto, apenas pacientes com lipoproteína ( a) níveis acima disso seriam candidatos à terapia de redução de lipoproteína (a), e o alvo do tratamento seria compatível com um valor < 125 nmol / L, independentemente da isoforma apo (a) Tamanho. Como sempre, resta demonstrar diretamente que a redução da lipoproteína (a) previne eventos cardiovasculares; com agentes redutores de lipoproteína (a) eficazes na clínica e no horizonte, as questões colocadas pelo trabalho de Parish et al podem ser respondidas em breve.

Notas de rodapé