Previsibilidade da Metaplasia Gástrica Intestinal por Eritema Manchado e Manchado Visto na Endoscopia

Acredita-se que o desenvolvimento do câncer gástrico envolve um processo de várias etapas, incluindo infecção por Helicobacter pylori (Hp), gastrite crônica, atrofia glandular, metaplasia intestinal (IM) e, finalmente displasia. IM e atrofia gástrica são considerados fatores de risco para o desenvolvimento de câncer gástrico do tipo intestinal e são considerados lesões pré-malignas.A atrofia gástrica pode ser reconhecida por endoscopia e se correlaciona com a avaliação histológica. No entanto, o diagnóstico de MI usando a endoscopia de luz branca padrão foi considerado difícil devido à falta de distinção na cor da MI e sua presença como lesões planas múltiplas.

Recentemente , descobrimos que um achado eritematoso único na endoscopia pode ser observado mesmo após a erradicação do Hp. Descrevemos essa descoberta como “Eritema manchado e manchado (MPE)”. MPE pode ser reconhecida como múltiplas lesões eritematosas planas ou levemente deprimidas sob a endoscopia de luz branca padrão; patologicamente, inclui IM grave. A própria infecção pelo Hp pode causar eritema, visto na endoscopia, que reflete alterações histológicas, como infiltração de células inflamatórias e edema. Portanto , inscrevemos pacientes submetidos à erradicação do Hp para validar a relação entre MPE e achados patológicos.

Pacientes com gastrite crônica que foram submetidos à erradicação do Hp com sucesso pelo menos 6 meses antes do estudo foram prospectivamente inscritos para o estudo no Centro Nacional de Saúde e Medicina Global (NCGM) entre janeiro de 2008 e dezembro de 2008. Critérios de exclusão i incluiu o uso de antiinflamatórios não esteroidais (AINEs), antiácidos e antitrombóticos nas 4 semanas anteriores à endoscopia. Também excluímos pacientes com história de cirurgia gástrica, doença hemorrágica, cirrose hepática, insuficiência renal, insuficiência cardíaca e câncer gástrico precoce ou avançado. O consentimento informado por escrito foi obtido dos participantes de acordo com a Declaração de Helsinque e sua revisão subsequente. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do NCGM.

Pacientes com gastrite crônica e úlcera péptica induzida por infecção por Hp foram submetidos à terapia de erradicação. Os pacientes foram tratados com um regime de 7 dias consistindo de amoxicilina, claritromicina e um inibidor da bomba de prótons (PPI) duas vezes ao dia, que era o regime de primeira linha padrão aprovado no Japão. Se a erradicação não fosse bem-sucedida, um segundo esquema consistindo de amoxicilina, metronidazol e PPI era administrado. A erradicação foi confirmada por exame histológico negativo das biópsias gástricas, juntamente com um teste respiratório com 13C-ureia negativo (13C-UBT) 2 a 3 meses após a conclusão da terapia de erradicação. Quando todos os testes foram negativos, um paciente foi definido como negativo para infecção por Hp.

Pelo menos 6 meses após a erradicação do Hp, os pacientes foram submetidos a exame endoscópico. Utilizou-se um endoscópio de alta resolução sem aumento (videoscópio Olympus, modelo GIF-H260) para observar a presença de MPE na mucosa gástrica. Definimos MPE como múltiplas lesões eritematosas planas ou levemente deprimidas que eram distinguíveis de mucosa congestionada, hemorragia, angioectasia, eritema manchado e eritema linear (fig. 1A, B). Também distinguimos entre MPE e mucosa avermelhada com epitélio em regeneração acompanhado de úlcera ou cicatriz de úlcera.

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Figura 1. Achado endoscópico de MPE. (A) Eritema múltiplo e plano no antro; (B) Eritema plano e deprimido na curvatura menor do antro.

Ao encontrar um achado de MPE na endoscopia, realizamos biópsia tanto do local MPE quanto do local não MPE. O local não MPE foi definido como uma mucosa adjacente localizada dentro de 3 cm do local MPE (Fig. 2).

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Figura 2. Local da biópsia. (★) Local de biópsia de MPE; (•) Local de biópsia de não MPE. O sítio não MPE foi definido como uma mucosa adjacente localizada dentro de 3 cm do sítio MPE.

A extensão da borda atrófica foi classificada em 3 estágios: leve, moderado e grave, conforme definido por Kimura e Takemoto.

As amostras de biópsia foram enviadas ao nosso laboratório, fixadas em formalina tamponada a 10%. Os espécimes foram processados, incluídos em parafina e cortados em seções de 4 µm. As lâminas de cada amostra foram coradas com hematoxilina-eosina (HE) (Fig.3A) e coloração imuno-histoquímica. As colorações imunohistoquímicas incluíram o seguinte: (1) MUC2, um marcador de mucina intestinal que é útil para a detecção de células caliciformes (Fig. 3B), (2) MUC5AC, um marcador de mucina gástrica, que é expresso em células mucosas do pescoço e epitélio foveolar (Fig. 3C), (3) MUC6, um marcador para mucina gástrica, que é expresso nas células mucosas da zona do pescoço do corpo e glândulas pilóricas do antro (Fig. 3D), (4) CD10, a marcador útil para detectar a borda em escova do intestino delgado (Fig. 3E), e (5) CDX2, um marcador para a presença de MI (Fig. 3F). Usamos CDX2 porque estudos recentes mostraram que a expressão de CDX2 pode ser observada extensivamente nas glândulas IM e não desaparece após a erradicação do Hp. A presença de IM foi confirmada por coloração com HE e imunohistoquímica.

Os subtipos de IM foram classificados como completos ou incompletos. O tipo completo foi definido como expressão diminuída de mucina gástrica (MUC5AC ou MUC6) e co-expressão de mucina intestinal (MUC2) e CD10 (Fig. 3A-F). O tipo incompleto foi definido como a expressão de mucina gástrica (MUC5AC ou MUC6) e MUC2. Como não existem critérios estabelecidos para categorizar um caso como tendo os tipos completo e incompleto em uma seção, atribuímos os subtipos de IM como o tipo predominante.

O grau de O MI foi pontuado com base no Sistema Atualizado de Sydney (0: nenhum, 1: leve, 2: moderado, 3: marcado).

Dividimos os pacientes em dois grupos com base em se os pacientes eram positivos ou negativos para MPE. Usamos o teste t de Student para comparar a idade e o período de erradicação. O teste do qui-quadrado ou o teste de probabilidade exato de Fisher foram usados para as proporções sexuais e o grau de atrofia endoscópica nos dois grupos.

Também comparamos os achados histológicos entre os locais MPE e os locais não MPE. Para comparar as diferenças entre os dois locais de biópsia, usamos o Wilcoxon Matched-Pairs Signed-Ranks Test para o IM pontuação mediana e teste exato de Fisher para a prevalência de MI, subtipos de MI e fenótipos de MI. A sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivos e negativos e razões de probabilidade positiva e negativa de MPE vistos na endoscopia para a detecção de MI patológico foram calculados. Os valores de P < 0,05 foram considerados significativos. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o software Stata, versão 10 (StataCorp LP, College Station, TX, EUA).

Durante o período do estudo, 157 pacientes que realizaram endoscopia digestiva alta e receberam erradicação do Hp foram revisados. Excluímos da análise 52 dos 157 pacientes para qualquer um dos seguintes critérios: uso de antiácidos (31), antitrombóticos (17) ou AINEs (3); ou história de cirrose hepática (5), insuficiência cardíaca (1) ou câncer gástrico precoce (2). Mais de um critério de exclusão aplicado a alguns pacientes.

Um total de 102 pacientes foram selecionados para análise após a exclusão. Destes, havia 55 (54%) pacientes com MPE. Não foram observadas diferenças significativas na média de idade e sexo entre os pacientes MPE-positivos e -negativos (Tabela 1). Não houve diferenças significativas entre os dois grupos após o período de erradicação do Hp. No entanto, a atrofia gástrica com uma gravidade mais elevada (moderada a grave) apareceu significativamente mais frequentemente no grupo MPE-positivo em comparação com o grupo MPE-negativo (positivo 65,6% versus negativo 45,0%, P = 0,035).

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Tabela 1. Características demográficas dos pacientes (n = 102)

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Tabela 2. Comparação da pontuação de IM entre MPE e site não MPE (n = 55)

Nenhuma associação significativa foi observada na expressão de MUC2, MUC5AC, MUC6, C D10 e CDX2 entre os sites MPE e os sites não MPE (Tabela 3). Não houve diferença significativa nas proporções (completo / incompleto) dos subtipos IM entre os dois grupos (MPE: 18/30 versus não MPE: 8/10, P = 0,778).

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Tabela 3. Fenótipos e subtipos de metaplasia intestinal

Neste estudo, focamos em uma aparência eritematosa única observada na endoscopia após a erradicação do Hp. Chamamos esse achado de “MPE” e descobrimos que a presença de MPE observada na endoscopia era tipicamente característica de MI patológica.

O diagnóstico de MI com endoscopia convencional tem foi considerado difícil porque a MI geralmente aparece na mucosa plana e exibe poucas alterações morfológicas. Kaminishi et al relataram “alteração nodular na cor de cinza” como um indicador para MI; a precisão das descobertas desses investigadores foi alta, com uma especificidade de 98-99%, mas a sensibilidade foi baixa (6-12%). Kaminishi et al observaram que a endoscopia convencional é menos útil para confirmar o diagnóstico de MI. Estudos recentes surgiram a respeito do achado endoscópico de MI usando endoscopia de aumento. Foi relatado que os achados distintos de fossas gástricas vistas com cromoendoscopia com azul de metileno e a “aparência de vilosidade” observada com endoscopia confocal têm sido úteis para o diagnóstico de MI. Uedo et al relataram que o aparecimento de “uma crista azul clara” ( LBC) é um sinal preciso da presença de MI, conforme observado na endoscopia ampliada por imagem de banda estreita (NBI). No entanto, devido aos altos custos do equipamento e às habilidades adicionais e ao tempo necessário para um exame mais detalhado usando ferramentas especiais como NBI ou endoscopia de aumento, a triagem com este equipamento não é prática na prática clínica diária. Além disso, há um risco aumentado de danos ao DNA da mucosa gastrointestinal ao se utilizar a cromoendoscopia com azul de metileno seguido de luz branca, exigindo cautela no seu uso. Portanto, é mais benéfico diagnosticar MI encontrando MPE sem o uso de cromoendoscopia e endoscopia de aumento. Os resultados do nosso estudo sugerem que a presença de MI pode ser diagnosticada com endoscopia padrão sem biópsia.

Por que MPE pode ser observado mesmo após a erradicação do Hp? Isso pode ser atribuído às alterações histológicas na mucosa gástrica. As mudanças histológicas notáveis após a erradicação incluem melhorias na infiltração de células inflamatórias, hiperplasia epitelial e edema. As imagens endoscópicas da mucosa eritematosa e edematosa que parecem ter melhorado refletem essas alterações histológicas. Portanto, especulamos que o MPE consiste em uma área remanescente de MI eritematosa persistente e uma área não MI de recuperação rápida resultante da erradicação bem-sucedida do Hp. A erradicação do Hp fez com que o contraste entre a área MPE e as áreas não MPE ficasse mais claro. No entanto, não se sabe por que apenas o local do MPE é observado como uma mucosa eritematosa. Provavelmente, pode-se inferir que uma área altamente densa de microvasos circunda as glândulas metaplásicas; isso não foi elucidado neste estudo. Além disso, a pontuação IM no site MPE foi significativamente maior do que a pontuação no site não MPE. Especulamos que o aparecimento de mucosa eritematosa está associado à presença de muitas glândulas metaplásicas.

O presente estudo demonstrou que o subtipo IM completo foi encontrado predominantemente na mucosa gástrica . Os subtipos de MI foram classificados em tipo completo ou incompleto; esses são os subtipos mais amplamente usados. Vários estudos demonstraram que o tipo completo não apresenta nenhum risco aumentado de desenvolver carcinoma, enquanto o tipo incompleto está associado a um risco aumentado de transformação maligna. No entanto, a associação entre os subtipos e o risco de câncer gástrico não é amplamente aceita. No momento, é difícil identificar qualquer um dos subtipos usando endoscopia padrão.

Foi relatado que a terapia de erradicação do Hp é eficaz na prevenção de úlcera gastrointestinal, bem como o desenvolvimento de câncer gástrico. Esses usos da terapia de erradicação do Hp provavelmente surgirão na prática clínica em um futuro próximo. No entanto, deve-se ter cuidado com o risco de desenvolvimento de câncer gástrico após a erradicação do Hp. Foi relatado que as características do câncer gástrico após a erradicação incluem IM patologicamente grave no corpo e atrofia gástrica grave, conforme detectado na endoscopia. Portanto, é necessário observar cuidadosamente a presença de MI mesmo após a erradicação do Hp.

Em conclusão, a presença de MPE no exame endoscópico é característica de MI patológica.Seria benéfico na prática clínica ser capaz de diagnosticar MI patológica sem cromoendoscopia ou endoscopia de aumento. MPE tem o potencial de se tornar um achado preditivo para o risco de câncer gástrico na era da erradicação do Hp.

Agradecimentos

Agradecemos ao Dr. Hidenobu Watanabe e ao Dr. Hiroyoshi Ota por seus serviços consultivos neste estudo a respeito das avaliações patológicas. Gostaríamos de expressar nossa gratidão a Hisae Kawashiro, Coordenadora de Pesquisa Clínica, pela ajuda na coleta de dados.

Grant Support

Este trabalho foi financiado pela concessão do Centro Nacional de Saúde e Medicina Global (21-108).

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

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