Síndromes hemofagocíticas e infecção
Resumo e introdução
A linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH) é uma síndrome incomum caracterizada por febre, esplenomegalia, icterícia e o achado patológico de hemofagocitose (fagocitose por macrófagos de eritrócitos, leucócitos, plaquetas e seus precursores) na medula óssea e outros tecidos. O HLH pode ser diagnosticado em associação com doenças malignas, genéticas ou autoimunes, mas também está proeminentemente relacionado à infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV). A hiperprodução de citocinas, incluindo interferon-gama e fator de necrose tumoral-alfa, por linfócitos T infectados com EBV pode desempenhar um papel na patogênese do HLH. HLH associado a EBV pode mimetizar linfoma de células T e é tratado com quimioterapia citotóxica, enquanto síndromes hemofagocíticas associadas a patógenos não virais geralmente respondem ao tratamento da infecção subjacente.
O termo hemofagocitose descreve o achado patológico de macrófagos ativados, envolvendo eritrócitos, leucócitos, plaquetas e suas células precursoras (Figura 1). Esse fenômeno é um achado importante em pacientes com síndrome hemofagocítica, mais apropriadamente denominada linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH). HLH é uma entidade clínica distinta caracterizada por febre, pancitopenia, esplenomegalia e hemofagocitose na medula óssea, fígado ou nódulos linfáticos. A síndrome, também conhecida como reticulose medular histiocítica, foi descrita pela primeira vez em 1939. A HLH foi inicialmente considerada uma doença esporádica causada pela proliferação neoplásica de histiócitos. Posteriormente, uma forma familiar da doença (agora referida como linfo-histiocitose hemofagocítica familial) foi descrita. No entanto, o desenvolvimento quase simultâneo de HLH fatal por pai e filho em 1965 indicou que a infecção pode desempenhar um papel.
Figura 1.
Hemofagocitose no medula óssea de uma mulher de 18 anos com linfo-histiocitose associada ao vírus Epstein-Barr (EBV). A paciente visitou seu médico em setembro de 1997 com faringite e um título elevado de aglutinina heterófila. Ela foi diagnosticada com mononucleose infecciosa e seus sintomas desapareceram em 2 semanas. Aproximadamente 2 meses depois, ela teve febre persistente e aguda e ficou ictérica; sua imunoglobulina (Ig) M ao antígeno da cápside do EBV era positiva; e o capsídeo IgG do EBV e IgG nuclear foram negativos. Ela teve pancitopenia e foi hospitalizada. A avaliação da medula óssea revelou medula hipocelular, com hemofagocitose ativa. O macrófago no centro desta imagem aparece “recheado” com eritrócitos fagocitados. Também foi observada fagocitose de plaquetas e leucócitos por macrófagos (não mostrado). O paciente foi tratado com imunoglobulina intravenosa, esteroides e ciclosporina A, mas não com etoposídeo. Sua condição piorou; ela tinha insuficiência respiratória, renal e hepática; e ela morreu de hemorragia intracerebral no hospital dia 34, 3 meses e meio após sua doença inicial. Fotomicrografia original, ampliação 100 X com imersão em óleo, cortesia de Frank Evangelista, Beth Israel Deaconess Medical Center. Fotomicrografia publicada em Blood 1999; 63: 1991 e reproduzida com permissão do editor.
HLH desde então foi associada a uma variedade de infecções virais, bacterianas, fúngicas e parasitárias, bem como doenças vasculares do colágeno e malignidades, particularmente linfomas de células T. Essa diversidade levou à sugestão de que o HLH secundário a uma doença clínica subjacente deveria ser denominado síndrome hemofagocítica reativa. A associação entre HLH e infecção é importante porque 1) os casos esporádicos e familiares de HLH são frequentemente precipitados por infecções agudas; 2) HLH pode mimetizar doenças infecciosas, como sépsis bacteriana avassaladora e leptospirose; 3) HLH pode obscurecer o diagnóstico de uma doença infecciosa tratável precipitante (conforme relatado para leishmaniose visceral); e 4) uma melhor compreensão da fisiopatologia do HLH pode esclarecer as interações entre o sistema imunológico e os agentes infecciosos.
Este artigo descreve as características clínicas e epidemiologia do HLH e resume seus associação com infecção; analisa as evidências de que esta síndrome resulta de imunidade celular desordenada; descreve as opções de tratamento de pacientes com HLH associada à infecção; e discute questões relacionadas à hemofagocitose em doenças genéticas, malignas e autoimunes. A base genética das síndromes hemofagocíticas foi revisada em detalhes.