Revisado clinicamente pelo Dr. C.H. Weaver M.D. atualizado em 9/2020

O melanoma em estágio III inclui cânceres de qualquer espessura que se espalharam para os nódulos linfáticos regionais. O tratamento ideal do melanoma em estágio III consiste na remoção cirúrgica do câncer seguida por tratamento adjuvante sistêmico para reduzir o risco de recorrência do câncer e prolongar a sobrevida.

Tratamento cirúrgico do melanoma em estágio III

Padrão o tratamento cirúrgico para pacientes com melanoma em estágio III é a remoção do câncer primário com margens de até 2 centímetros (mais de uma polegada) da pele adjacente, dependendo da espessura do tumor primário, e a remoção de todos os linfonodos regionais. Os resultados de pacientes com melanoma em estágio III estão relacionados principalmente à extensão da metástase de linfonodos.

O mapeamento linfático e a biópsia do linfonodo sentinela (SLNB) são usados para avaliar a presença de células de melanoma nos linfonodos regionais, a fim de para ajudar a determinar quais pacientes podem precisar de dissecções de linfonodos regionais (LNDs) e terapia adjuvante sistêmica.

O SLNB deve ser realizado antes da ampla excisão do melanoma primário para garantir o mapeamento linfático preciso. Se o melanoma metastático for detectado, uma dissecção completa dos linfonodos (CLND) pode ser realizada em um segundo procedimento. Os pacientes podem ser considerados para um CLND se o (s) linfonodo (s) sentinela (s) forem microscopicamente ou macroscopicamente positivos. (1-5)

Tratamento Adjuvante Sistêmico do Melanoma Estágio III

A terapia sistêmica é qualquer tratamento dirigido a destruir células cancerosas em todo o corpo. Muitos pacientes com melanoma em estágio III apresentam alto risco de recorrência da doença porque as células cancerosas indetectáveis chamadas de micrometástases já se separaram do câncer primário e viajaram através do sistema linfático e sanguíneo para outros locais do corpo. A administração do tratamento sistêmico do câncer após a cirurgia é referida como terapia “adjuvante”. (6,7,8)

O tratamento adjuvante do melanoma em estágio III com medicamentos de precisão e imunoterapia mais recentes para o câncer é o padrão de atendimento porque eles atrasam o tempo para a recorrência do câncer e prolongam a sobrevivência.

Terapia adjuvante sistêmica para melanoma em estágio III

Medicamentos de precisão para o câncer

Medicamentos de precisão para o câncer que têm como alvo o gene genético A composição do câncer e a imunoncologia (medicamentos que usam o sistema imunológico para ajudar a combater o câncer) melhoram os resultados dos indivíduos com melanoma em comparação com a quimioterapia tradicional. Essas terapias são projetadas para atingir as células cancerosas, minimizando os danos às células normais e saudáveis . O teste genômico do câncer de um paciente para biomarcadores exclusivos pode identificar diferenças no nível genético e determinar qual medicamento de precisão é o melhor.

A diretriz atual da NCCN afirma que pacientes com estágios IIIA, IIIB, IIIC / O melanoma D (linfonodo sentinela positivo) deve ser tratado com um “Inibidor de Checkpoint” ou a combinação de Tafinlar / Mekinst para pacientes com mutação ativadora de BRAFV600.

Para pacientes que têm satélite microscópico de estágio III ou doença em trânsito , a terapia sistêmica pode ser considerada se não houver evidência de doença após a cirurgia ou uma ressecção menos que completa. As opções de terapia local para excisão menos que completa incluem talimogene laherparepvec (T-VEC), Bacille Calmette-Guérin (BCG), interferon ou interleucina-2, imiquimod tópico para lesões dérmicas superficiais e consideração de radioterapia se não usado anteriormente. As opções de terapia regional incluem melfalano administrado por perfusão isolada de membro ou infusão isolada de membro.

BRAF & Inibidores de MEK quinase

Os genes BRAF e MEK são conhecidos por desempenhar um papel no crescimento celular, e as mutações desses genes são comuns em vários tipos de câncer. Aproximadamente metade de todos os melanomas carregam uma mutação BRAF específica conhecida como V600E. Esta mutação produz uma versão anormal da cinase BRAF que estimula o crescimento do câncer. Alguns melanomas carregam outra mutação conhecida como V600K. Os inibidores BRAF e MEK bloqueiam a atividade das mutações V600E e V600K, respectivamente. (8-12)

Inibidores BRAF

• Zelboraf® (vemurafenib) inibidor da quinase BRAF V600E
• inibidor de Tafinlar® (dabrafenib) BRAF V600E quinase
• inibidor de BRAF Braftovi® ** (** enorafenib)

inibidores de MEK

• Inibidor da quinase Mekinist® (trametinibe) MEK V600
• Inibidor da quinase MEK V600 Cotellic® (cobimetinibe)
• Inibidor da MEK Mektovi® (binimetinibe)

Terapia de combinação

A combinação de um inibidor de BRAF e MEK parece diminuir o surgimento de resistência à doença que ocorre em pacientes tratados apenas com inibição de BRAF. A combinação de Taflinar mais Mekinist melhora significativamente a sobrevida em comparação ao tratamento com o agente único Taflinar, quando comparado a nenhuma terapia adjuvante.A combinação reduziu o risco de recorrência da doença ou morte em 53% e a taxa de sobrevida global de 3 anos foi de 86% no grupo de terapia combinada em comparação com 77%. As taxas gerais de sobrevida livre de recidiva em 4 anos são de 54% em comparação com 38% com placebo. (12)

Imuno-Oncologia

O tratamento do melanoma por imunoterapia também se tornou um tratamento padrão. O sistema imunológico é uma rede de células, tecidos e substâncias biológicas que defendem o corpo contra vírus, bactérias e câncer. O sistema imunológico reconhece as células cancerosas como estranhas e pode eliminá-las ou mantê-las sob controle – até certo ponto. As células cancerosas são muito boas em encontrar maneiras de evitar a destruição do sistema imunológico, portanto, o objetivo da imunoterapia é ajudar o sistema imunológico a eliminar as células cancerosas, ativando o sistema imunológico diretamente ou inibindo os mecanismos de supressão do câncer. (6,7 )

PD-1 “Inibidores de ponto de verificação”: PD-1 é uma proteína que inibe certos tipos de respostas imunológicas, permitindo que as células cancerosas evitem um ataque das células imunológicas. Opdivo (nivolumabe) e Keytuda (pembrolizumabe) são inibidores de checkpoint que bloqueiam a via PD-1 e podem aumentar a capacidade do sistema imunológico de combater o câncer. Tanto o Keytruda quanto o Opdivo foram aprovados como terapia adjuvante para melanoma porque aumentam a sobrevida. O Opdivo também demonstrou ser superior ao Yervoy para o manejo do melanoma em estágio IIIb / c após ressecção cirúrgica completa. (6,7)

Yervoy® (ipilimumab) é um anticorpo monoclonal que visa CTLA4, encontrado na superfície das células T. Acredita-se que CTLA4 inibir as respostas imunológicas. visando esta molécula, Yervoy aumenta a resposta do sistema imunológico contra células tumorais. Yervoy demonstrou melhorar a sobrevida em pacientes com melanoma em estágio III que apresentam alto risco de recorrência após a ressecção cirúrgica completa. (7) Yervoy também demonstrou ser superior ao tratamento com interferon para doença em estágio III. (17)

Terapia intralesional

Imlygic® (talimogene laherparepvec), a primeira terapia de vírus oncolítico aprovada pelo FDA, foi aprovada para o tratamento de locais de melanoma na pele e nódulos linfáticos que não podem ser removidos cirurgicamente. Imlygic é administrado por meio de uma série de injeções diretamente no melanoma ao longo de 6 meses.

Imlygic é uma terapia de vírus do herpes oncolítico vivo geneticamente modificada. Quando Imlygic é injetado no local do câncer, o vírus do herpes modificado se replica dentro das células cancerosas e faz com que as células cancerosas se rompam e morram. Imlygic também pode promover a redução do tumor, desencadear uma resposta imune sistêmica e prolongar a sobrevida em alguns pacientes com melanoma avançado. Depois de agir localmente dentro do tumor, o objetivo é estimular uma resposta imune contra células cancerosas em outras partes do corpo.

Os resultados preliminares mostraram que 64 por cento dos tumores injetados diminuíram pela metade. A vacina reduziu os tumores que foram injetados diretamente, bem como aqueles que não foram injetados, indicando que a vacina estava ativando o sistema imunológico para combater os tumores distantes. (15)

Estratégias para melhorar o tratamento

O progresso feito no tratamento do melanoma resultou da participação do paciente em ensaios clínicos. Atualmente, existem várias áreas de exploração ativa destinadas a melhorar o tratamento do melanoma.

Medicamentos de precisão contra o câncer & Imunoterapia: tão promissora quanto todos os novos, os medicamentos eles normalmente param de funcionar em algum ponto porque as células de melanoma encontram outra via que as permite começar a crescer novamente. Em muitos cânceres, a terapia combinada melhora a sobrevida e leva à cura, quando comparada ao tratamento com agente único. Além de desenvolver novos medicamentos e imunoterapias de precisão para o câncer, os pesquisadores estão testando várias combinações de dois ou mais medicamentos com resultados encorajadores.

BRAF & MEK *: * O a combinação de um novo inibidor BRAF Braftovi (encorafenib) com um MEK Mektovi (binimetinib) atrasou significativamente a recorrência do cancro em comparação com o tratamento com Zelboraf (vemurafenib) sozinho. Zelboraf foi o primeiro inibidor BRAF aprovado para o tratamento de melanoma avançado e representou um avanço ao melhorar significativamente a sobrevida em comparação com a quimioterapia, substituindo esta última como opção de tratamento. (16)

Vacinas: Atualmente, nenhuma vacina foi aprovado para o tratamento do melanoma. As vacinas de melanoma produzem respostas, muitas vezes dramáticas, em alguns pacientes, mas os efeitos estão longe de ser consistentes.