EFEITOS COLATERAIS

As seguintes reações adversas clinicamente significativas também são discutidas em outras seções do rotulagem:

• Aumento do risco de derrame após a descontinuação na fibrilação atrial não valvar
• Risco de sangramento
• hematoma espinhal / epidural

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições amplamente variadas, as taxas de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletem as taxas observadas na prática clínica.

Durante o desenvolvimento clínico para as indicações aprovadas, 27.694 pacientes foram expostos ao XARELTO. Estes incluíram 7.111 pacientes que receberam XARELTO 15 mg ou 20 mg por via oral uma vez ao dia por uma média de 19 meses (5558 por 12 meses e 2.512 por 24 meses) para reduzir o risco de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica na fibrilação atrial não valvar (ROCKET AF); 6.962 pacientes que receberam XARELTO 15 mg por via oral duas vezes ao dia por três semanas seguidos por 20 mg por via oral uma vez ao dia para tratar TVP ou EP (EINSTEIN TVP, EINSTEIN PE), 10 mg ou 20 mg por via oral uma vez ao dia (EINSTEIN Extension, EINSTEIN CHOICE) para reduzir o risco de recorrência de TVP e / ou EP; 4.487 pacientes que receberam XARELTO 10 mg por via oral uma vez ao dia para profilaxia de TVP após cirurgia de substituição de quadril ou joelho (REGISTRO 1-3); e 9134 pacientes que receberam XARELTO 2,5 mg por via oral duas vezes ao dia, em combinação com aspirina 100 mg uma vez ao dia, para a redução do risco de eventos cardiovasculares maiores em pacientes com DAC crônica ou PAD (BÚSSOLA).

Hemorragia

As reações adversas mais comuns com o XARELTO foram complicações hemorrágicas.

Fibrilação atrial não valvar

No estudo ROCKET AF, as reações adversas mais frequentes associadas à descontinuação permanente do medicamento foram eventos hemorrágicos, com taxas de incidência de 4,3% para XARELTO versus 3,1% para varfarina. A incidência de interrupções por eventos adversos não hemorrágicos foi semelhante em ambos os grupos de tratamento.

A Tabela 2 mostra o número de pacientes que apresentaram vários tipos de eventos hemorrágicos no estudo ROCKET AF.

Tabela 2: Eventos de sangramento no ROCKET AF * – Em tratamento mais 2 dias

A Figura 1 mostra o risco de eventos de sangramento maiores nos subgrupos principais.

Figura 1: Risco de Principais eventos de sangramento por características basais no ROCKET AF – Em tratamento mais 2 dias

Nota: A figura acima apresenta efeitos em vários subgrupos, todos os quais são características de linha de base e todos os quais foram pré-especificados (o status de diabético não foi pré-especificado no subgrupo, mas foi um critério para a pontuação CHADS2). Os limites de confiança de 95% que são mostrados não levam em consideração quantas comparações foram feitas, nem refletem o efeito de um fator específico após o ajuste de todos os outros fatores. A homogeneidade ou heterogeneidade aparente entre os grupos não deve ser interpretada exageradamente.

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e / ou embolia pulmonar (EP )

Estudos EINSTEIN TVP e EINSTEIN PE

Na análise conjunta dos estudos clínicos EINSTEIN TVP e EINSTEIN PE, as reações adversas mais frequentes que levam à suspensão permanente do medicamento foram eventos hemorrágicos, com Taxas de incidência de XARELTO vs. antagonista da enoxaparina / vitamina K (VKA) de 1,7% vs. 1,5%, respectivamente. A duração média do tratamento foi de 208 dias para pacientes tratados com XARELTO e 204 dias para pacientes tratados com enoxaparina / VKA.

A Tabela 3 mostra o número de pacientes que apresentaram eventos hemorrágicos importantes na análise combinada da TVP de EINSTEIN e estudos EINSTEIN PE.

Tabela 3: Eventos de sangramento * na análise agrupada de estudos EINSTEIN DVT e EINSTEIN PE

Redução do risco de recorrência de TVP e / ou PE

Estudo EINSTEIN CHOICE

No estudo clínico EINSTEIN CHOICE, as reações adversas mais frequentes associadas à interrupção permanente do medicamento foram eventos hemorrágicos, com taxas de incidência de 1% para XARELTO 10 mg, 2% para XARELTO 20 mg e 1% para ácido acetilsalicílico (aspirina) 100 mg. A duração média do tratamento foi de 293 dias para pacientes tratados com XARELTO 10 mg e 286 dias para pacientes tratados com aspirina 100 mg.

A Tabela 4 mostra o número de pacientes que apresentaram eventos de sangramento no estudo EINSTEIN CHOICE.

Tabela 4: Eventos de sangramento * em EINSTEIN CHOICE

Parâmetro	XARELTO † 10 mg N = 1127 n (%)	Ácido acetilsalicílico (aspirina) † 100 mg N = 1131 n (%)
Maior evento hemorrágico	5 (0,4)	3 (0.3)
Sangramento fatal	0	1 (< 0,1)
Sangramento de órgão crítico não fatal	2 (0,2)	1 (< 0,1)
Sangramento de órgãos não críticos não fatais§	3 (0,3)	1 (< 0,1)
Sangramento não importante clinicamente relevante (CRNM )¶	22 (2,0)	20 (1,8)
Qualquer sangramento	151 (13,4)	138 (12,2)
* O evento de sangramento ocorreu após a primeira dose e até 2 dias após a última dose do medicamento do estudo. Embora um paciente possa ter tido 2 ou mais eventos, o paciente é contado apenas uma vez em uma categoria. † Esquema de tratamento: XARELTO 10 mg uma vez ao dia ou aspirina 100 mg uma vez ao dia. § Sangramento importante que não é fatal ou em um órgão crítico, mas resultando em uma diminuição da Hb ≥ 2 g / dL e / ou transfusão de ≥ 2 unidades de sangue total ou concentrado de hemácias. ¶ O sangramento clinicamente evidente não atendeu aos critérios para sangramento grave, mas foi associado a intervenção médica, contato não programado com um médico, interrupção temporária do tratamento, desconforto para o paciente ou comprometimento das atividades da vida diária.

No estudo EINSTEIN CHOICE, houve um aumento da incidência de sangramento, incluindo sangramento grave e CRNM no grupo de XARELTO 20 mg em comparação com o XARELTO 10 grupos de mg ou aspirina 100 mg.

Profilaxia de trombose venosa profunda após cirurgia de substituição de quadril ou joelho

No ER Nos ensaios clínicos da CORD, a taxa de incidência geral de reações adversas que levam à descontinuação permanente do tratamento foi de 3,7% com XARELTO.

As taxas de eventos hemorrágicos graves e quaisquer eventos hemorrágicos observados em pacientes nos ensaios clínicos RECORD são mostradas em Tabela 5.

Tabela 5: Eventos de sangramento * em pacientes submetidos a cirurgias de substituição do quadril ou joelho (REGISTRO 1-3)

Após o tratamento com XARELTO, a maioria das principais complicações hemorrágicas (≥60%) ocorreu durante a primeira semana após a cirurgia.

Redução do risco de eventos cardiovasculares maiores em pacientes com DAC crônica ou PAD

No estudo COMPASS, o adverso mais frequente as reações associadas à descontinuação permanente do medicamento foram eventos de sangramento, com taxas de incidência de 2,7% para XARELTO 2,5 mg duas vezes ao dia em combinação com aspirina 100 mg uma vez ao dia vs. 1,2% para aspirina 100 mg uma vez ao dia.

Tabela 6 mostra o número de pacientes experimentando vários tipos de eventos hemorrágicos importantes no COM Ensaio PASS.

Tabela 6: Eventos de sangramento maiores * no COMPASS – Em tratamento mais 2 dias

A Figura 2 mostra o risco de eventos hemorrágicos maiores de ISTH modificados nos subgrupos principais.

Figura 2: Risco de eventos maiores de sangramento de ISTH modificados por características de linha de base no COMPASS – Em tratamento mais 2 dias

Outras reações adversas

Não hemorrágicas as reações adversas notificadas em ≥1% dos doentes tratados com XARELTO nos estudos EINSTEIN DVT e EINSTEIN PE são apresentadas na Tabela 7.

Tabela 7: Outras reacções adversas * notificadas por ≥1% dos doentes tratados com XARELTO em estudos EINSTEIN DVT e EINSTEIN PE

As reações adversas não hemorrágicas relatadas em ≥1% dos pacientes tratados com XARELTO nos estudos RECORD 1-3 são mostradas na Tabela 8.

Tabela 8: Outras reações adversas a medicamentos * Relatadas por ≥1% dos pacientes tratados com XARELTO em estudos RECORD 1-3

Sistema corporal Reação adversa	XARELTO 10 mg N = 4487 n (%)	Enoxaparina † N = 4524 n (%)
Lesões, envenenamento e complicações do procedimento
Secreção da ferida	125 (2,8)	89 (2,0)
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Dor nas extremidades	74 (1,7)	55 (1,2)
Espasmo muscular	52 (1,2)	32 (0,7)
Distúrbios do sistema nervoso
Síncope	55 (1,2)	32 (0,7)
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Prurido	96 (2,1)	79 (1,8)
Blister	63 (1,4)	40 (0.9)
* Reação adversa ocorrendo a qualquer momento após a primeira dose do medicamento duplo-cego, que pode ter ocorrido antes da administração do medicamento ativo, até as duas dias após a última dose da medicação do estudo duplo-cego † Inclui o período controlado por placebo do REGISTRO 2, a dosagem de enoxaparina foi de 40 mg uma vez ao dia (REGISTRO 1-3)

Outras experiências em ensaios clínicos

Em um estudo investigacional de pacientes com doenças agudas em tratamento com comprimidos de XARELTO 10 mg , foram observados casos de hemorragia pulmonar e hemorragia pulmonar com bronquiectasia.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de XARELTO. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Doenças do sangue e do sistema linfático: agranulocitose, trombocitopenia

Doenças gastrointestinais: hemorragia retroperitoneal

Doenças hepatobiliares: icterícia, colestase, hepatite (incluindo lesão hepatocelular)

Doenças do sistema imunitário: hipersensibilidade, reação anafilática, choque anafilático, angioedema

Doenças do sistema nervoso: hemorragia cerebral, hematoma subdural, hematoma epidural, hemiparesia

Doenças do tecido cutâneo e subcutâneo: síndrome de Stevens-Johnson, reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS)

Leia todas as informações de prescrição do FDA para Xarelto (comprimidos orais revestidos com filme de rivaroxabana)