Smith a crescut în sărăcie și obscuritate. Este posibil să fi făcut o primă apariție publică la vârsta de opt sau nouă ani la Teatrul de Fildeș din orașul natal. În jurul anului 1913 a făcut turnee într-un spectacol alături de Ma Rainey, una dintre primele mari cântărețe de blues, de la care a primit o pregătire. Timp de câțiva ani, Smith a călătorit prin sud cântând în spectacole de corturi și baruri și teatre în orașe mici și în orașe precum Birmingham, Alabama; Memphis, Tennessee; și Atlanta și Savannah, Georgia. După 1920 și-a făcut casa în Philadelphia, și acolo a fost auzită pentru prima oară de Clarence Williams, reprezentant al Columbia Records.

În februarie 1923 Smith a realizat primele sale înregistrări, inclusiv clasicul „Down Hearted Blues „, care a devenit un succes enorm, vânzând peste două milioane de exemplare. A realizat 160 de înregistrări în total, în multe dintre care a fost însoțită de câțiva dintre marii muzicieni de jazz ai vremii, inclusiv Fletcher Henderson, Benny Goodman și Louis Armstrong. Cele mai notabile melodii ale sale au inclus „Tain’t Nobody’s Biz-ness If I Do”, „Careless Love Blues”, „Empty Bed Blues”, „Nobody Knows You When You’re Down and Out” și „Gimme a Pigfoot” . ”

Subiectul lui Smith a fost materialul clasic al blues-ului: sărăcia și opresiunea, iubirea – trădată sau neîmpărtășită – și acceptarea stoică a înfrângerii în mâinile unei lumi crude și indiferente. Era cunoscută pentru vocea ei contralto bogată și intensitatea ei emoțională uluitoare. Marea tragedie a carierei sale a fost că a supraviețuit actualității idiomului ei. La sfârșitul anilor 1920, vânzările ei de discuri și faima ei s-au micșorat odată cu Marea Depresiune și pe măsură ce forțele sociale au schimbat fața muzicii populare și au redus realismul pământesc al sentimentelor pe care le-a exprimat în muzica ei. Alcoolismul ei în creștere treptată a făcut ca conducerile să devină precaută să o angajeze, dar nu există dovezi că abilitatea ei de a cânta a scăzut vreodată.

Cunoscută în viața ei ca „Împărăteasa Bluesului”, Smith a fost un artist îndrăzneț, extrem de încrezător, care deseori a disprețuit utilizarea microfonului și a cărui artă a exprimat frustrările și speranțele a unei întregi generații de americani negri. A apărut într-un scurt film, St. Louis Blues (1929), păstrat din 2006 în Registrul Național de Film al Bibliotecii Congresului SUA. Filmul, bazat pe versurile piesei, pe care o cântă Smith, este singurul film cunoscut al cântăreței și arată puterea emoțională a interpretării sale. A murit din cauza rănilor suferite într-un accident rutier. S-a spus că, dacă ar fi fost albă, ar fi primit tratament medical care ar fi avut i-a salvat viața, iar Edward Albee a făcut din acesta subiectul piesei sale The Death of Bessie Smith (1960). A fost introdusă atât în Blues Hall of Fame (1980), în clasa sa inaugurală, cât și în Rock and Roll Hall of Fame. (1989).