H Inducerea și modelarea diencefalului

Dencefalul constituie nucleul central al creierului anterior. de la care veziculele optice și telencefalice se evaginează (vezi secțiunea I; Fig. 1). Se extinde de la mezencefal până la limita anterioară a creierului (regiunea laminei terrninalis. Chiasma optică. Și hipo-thalamusul retrochiasmatic). În etapele tardive ale plăcii neuronale, cea mai mare parte a diencefalului se distinge de telencefal prin lipsa expresiei BF 1 (Foxg1). În contrast, teritoriul diencefalic rostral către zona limitans intrathalamica (ZLI) este caracterizat prin expresia BF2, un alt factor de transcripție a helixului înaripat (Hatini, și colab., 1994).

Diencefalul este format din ambele domeniile bazale și alare ale plăcii (Fig. 1). Dovezile disponibile sugerează că țesuturile plăcii bazale sunt induse și modelate de semnale mediate de SHH provenind din mezendodermul axial (Ericson și colab., 1995). Aceste semnale sunt transduse parțial de genele homeobox Nkx. Se știe că cel puțin șase gene sunt exprimate în diencefalul ventral: Nkx2.1. Nkx2.2. Nkx2.4. Nkx5. 1. Nkkx5.2. și Nkx6. 1 (Price și colab., 1992; Bober și colab., 1994; Rinkwitz-Brandt și colab., 1995; Shimamura și colab., 1995; Qiu și colab., 1998; Marcus și colab., 1999; O. Marín și JLR Rubenstein. Observații nepublicate). Până în prezent, defecte hipotalamice au fost raportate doar la șoarecii mutanți Nkx2.1. Analiza morfologică a acestor mutanți relevă faptul că cea mai mare parte a hipotalamusului ventral este de nerecunoscut (Kimura și colab., 1996), iar studiile moleculare demonstrează defecte precoce ale modelării (0. Marín și JLR Rubenstein. Observații nepublicate).

Transducția semnalului SHH în diencefal este mediată de factori de transcripție cu degetul Gli. Cu toate acestea, în timp ce mutația lui Shh provoacă pierderea unei porțiuni mari a hipotalamusului (Chiang, și colab., 1996), mutația genelor individuale Gli este mai puțin dăunătoare. Prin urmare. întrucât șoarecii mutanți Gli2 au o pierdere variabilă a hipofizei. Gli 1: mutanții dubli Gli2 nu au o hipofiză și prezintă o expresie anormală a Shh și Nkx2.1 în hipotalamus (Park, și colab., 2000). Aceste studii sugerează că Gli 1 și Gli2 au funcții suprapuse care mediază semnalizarea Shh în diencefal. În sprijinul rolului factorilor Gli în dezvoltarea diencefalului, este necesar un omolog Gli2 pentru dezvoltarea hipotalamusului postoptic și a hipofizei anterioare la peștele zebră, pe baza analizei mutanților dvs. (Karlstrom, și colab., 1999) . Interesant. Fgf8 este, de asemenea, exprimat în regiunea anterioară a diencefalului ventral. unde poate participa în colaborare cu Shh la modelarea hipotalamusului tuberal (Fig. 4; Ye, și colab., 1998).

Inducerea și modelarea hipotalamusului ventral este foarte legată de dezvoltarea a hipofizei (revizuită în Treier și Rosenfeld, 1996; Watkins-Chow și Camper, 1998; Dasen și Rosenfeld, 1999). Hipofiza este formată din două părți, adenohipofiză și neurohipofiză. Adenohipofiza se dezvoltă din porțiunea mijlocie a creastei neuronale anterioare și cuprinde hipofiza anterioară și intermediară. Neurohipofiza. în schimb, se dezvoltă din placa neuronală mediană adiacentă și cuprinde hipofiza posterioară (Couly și LeDouarin, 1985; revizuită în Rubenstein, și colab., 1998). Acest subiect va fi tratat în detaliu în capitolul 20.

Modelarea dorsală și regionalizarea diencefalului sunt mediate de membrii TGF-β. Familiile WNT și FGF. Cel puțin șase gene Wnt sunt exprimate în domenii care se suprapun parțial în diencefalul în curs de dezvoltare (Hollyday, și colab., 1995). Wnt1, 3a, 4, 5a și 8b sunt exprimate într-una sau două subdiviziuni caudale ale diencefalului alar în curs de dezvoltare, al sinencefalului (adică, pretectum) și al parencefalului posterior (adică, talamul dorsal), dar nu se extind rostral către ZLI . În contrast. Wnt7b este exprimat dorsal în parencefalul anterior (adică, talamusul ventral). Wnt1: mutanții dubli Wnt3a au hipoplazie severă atât a creierului central cât și a creierului anterior (S. M. Lee și A. P. McMahon, comunicare personală). În plus. S-a demonstrat că funcția Wnt 1 este necesară pentru exprimarea normală a Sim2 în diencefal (Mastick și colab., 1996). Sim2 un omolog murin al genei Drosophila cu o singură minte. este exprimată în primele etape ale regionalizării diencefalice (Fan, și colab., 1996).

Modelarea AP a diencefalului și formarea prosomerilor este slab înțeleasă. Există dovezi pentru o tranziție majoră în proprietățile AP la ZLI. o regiune de graniță transversală între primordia talamusului dorsal și ventral (Fig. 1; revizuită în Puelles și Rubenstein, 1993; Rubenstein și Beachy, 1998).Caudal față de ZLL, FGF8 poate induce expresia genei homeobox gravate și poate transforma tubul neural pentru a se dezvolta în țesuturi cerebrale mediane și cerebeloase (Martinez, și colab., 1999). Anterior ZLI. FGF8 nu induce țesuturi cerebrale mediane / cerebeloase, dar induce expresia markerului telencefalic BF 1 (Foxg 1: Shimamura și Rubenstein, 1997). Pe măsură ce diencefalul se maturizează. genele exprimate în placa bazală sunt exprimate în ZLI (de exemplu, Shh. Nkx2.2. și Sim1: Shimamura, și colab., 1995; Fan, și colab., 1996). sugerând că ZLI devine un centru de modelare în acest stadiu. Expansiunea dorsală a lui Shh la ZLI se apropie de acoperișul diencefalic. unde Fgf8 și Bmp4 sunt exprimate (Crossley și colab., 2001). În același timp, gene precum Gbx2 și Dlx2 sunt exprimate în talamusul dorsal (prosomer 2) și talamusul ventral (prosomer 3), unde sunt necesare pentru diferențierea acestor primordii (Miyashita-Lin, și colab., 1999; . Marín. SA Anderson. Și JLR Rubenstein. Observații nepublicate).

La fel ca în alte regiuni ale neuroaxei, expresia Pax6 din diencefal pare să controleze anumite aspecte ale modelării și regionalizării dorsoventrale. De exemplu, markerii ventrali ai diencefalului sunt exprimați mai mult dorsal decât în mod normal la mutanții Pax6 (Grindley și colab., 1997). În plus. defecte în stabilirea limitelor moleculare transversale în diencefal se găsesc în absența funcției Pax6 (Stoykova și colab., 1996, 1997; Grindley și colab., 1997; Mastick și colab., 1997; Warren și Price, 1997). Talamusul ventral pare a fi afectat mai grav decât talamusul dorsal sau pretectul la mutanții Pax6 (Stoykova, și colab., 1996), posibil datorită măririi anormale a ZLI în absența mutanților Pax6 (Grindley și colab.). , 1997).