Introducere

Cătina este un membru al Elaeagnaceae. În prezent, este cultivat pe o scară de producție, în principal în Rusia și China și într-un număr tot mai mare de soiuri din întreaga lume (de exemplu, Finlanda, Germania și Estonia).

Atât in vitro, cât și uman și animal studii in vivo asupra cătinei au găsit o gamă de substanțe chimice bioactive în frunzele, rădăcinile, semințele și fructele de pădure, cunoscute sub numele de afine, sau ananas siberian, precum și uleiul extras din acestea; acești compuși prezintă o gamă largă de activități antiinflamatorii, anticanceroase, antioxidante și anti-aterosclerotice (Zeb, 2006; Basu și colab., 2007; Kumar și colab., 2011; Suryakumar și Gupta, 2011; Xu și colab., 2011; Christaki, 2012; Teleszko și colab., 2015; Olas, 2016; Ulanowska și colab., În presă). Mai multe oligoelemente și vitamine (în special A, C și E), lipide, carotenoide, aminoacizi, acizi grași nesaturați și compuși fenolici care se găsesc în boabe sunt prezentate în Tabelul 1 (Olas, 2016; Gradt și colab., 2017; Ulanowska și colab., În presă). Concentrația lor în fructe de padure depinde de climă, dimensiune, maturitate a plantei și procedura utilizată pentru procesarea și stocarea materialului vegetal (Fatima și colab., 2012; Malinowska și Olas, 2016). Gao și colab. (2000) raportează modificări ale proprietăților antioxidante, precum și alte tipuri de activitate biologică, în boabele de cătină în timpul maturării, care au fost puternic corelate cu conținutul de compuși fenolici totali și acid ascorbic. Mai mult, activitatea antioxidantă a extractului lipofil a crescut semnificativ și a corespuns creșterii conținutului total de carotenoizi.

O mulțime de ingrediente sănătoase se găsesc nu numai în fructele crude, ci și într-o varietate de preparate precum gemuri, sucuri, marmelade sau tincturi. Fructele de cătină pot fi, de asemenea, utilizate pentru a face plăcinte și lichioruri (Li și Hu, 2015). Hu (2005) raportează că semințele de cătină pot fi folosite pentru a produce ulei, iar frunzele pentru a face ceai. În timp ce ceaiurile din semințe au proprietăți laxative și ajută la scăderea în greutate, infuziile de frunze au proprietăți antidiareice; în plus, ceaiurile de fructe întăresc sistemul imunitar și prezintă activitate împotriva bolilor de piele (Frohne, 2010; Sarwa, 2001).

Proprietățile pozitive și unice ale cătinei sunt cunoscute cel puțin din secolul al VII-lea BC (Suryakumar și Gupta, 2011; Li și Hu, 2015). Planta a fost utilizată nu numai în medicina naturală, ci și în medicina veterinară ca mijloc de ameliorare a helmintiazei la cai și de a le oferi mai multă masă și un strat frumos, strălucitor. În prezent, produsele sale sunt utilizate în multe industrii, în special în industria farmaceutică, cosmetică și alimentară, dar și ca element decorativ, ca lemn de foc sau chiar ca instrument pentru reabilitarea zonelor degradate. Conform înregistrărilor istorice, cătina a fost folosită pentru prima dată ca medicament în China și, în timpurile mai moderne, planta a fost listată oficial în Farmacopeea chineză în 1977 (The State of Pharmacopoeia Commission of PR China, 1977).

Studiile moderne au arătat că părțile de cătină pot servi drept remedii naturale pentru bolile cardiovasculare, precum și pentru boli ale pielii, ficatului și stomacului. Potențialul terapeutic al compușilor săi bioactivi este demonstrat în Tabelul 2. Acest articol de revizuire rezumă cunoștințele actuale privind diferitele organe ale cătinei și discută dacă acestea pot reprezenta o „medie de aur” pentru tratamentul cancerului. că informațiile sursă pentru această lucrare sunt derivate nu numai din modele in vitro, ci și din modele in vivo.

Activitatea anticancerigenă a cătinei

Un număr de fitofarmaceutice, în special compuși fenolici precum proantocianidinele, curcumina și resveratrolul, oferă beneficii semnificative în chimioprevenția cancerului (Barrett, 1993; Bagchi și Preuss, 2004; Bagchi și colab., 2014; Shanmugam și colab., 2015; Ko și colab., 2017) și radioterapie (Cetin și colab., 2008). Este bine documenată a constatat că aportul alimentar mai mare de compuși fenolici, în special procianidinele și flavonoidele, este asociat cu un risc mai mic de cancer (Barrett, 1993; Bagchi și Preuss, 2004; Duthie și colab., 2006; Zafra-Stone și colab., 2007; Cetin și colab., 2008; Seeram, 2008; Bagchi și colab., 2014; Chen și colab., 2014; Wang și colab., 2014; Giampieri și colab., 2016; Kristo și colab., 2016).Cătina are o gamă largă de activități biologice și farmacologice, inclusiv proprietăți anticancerigene. Deși mecanismele moleculare care stau la baza lor rămân neclare, se știe că acești compuși sunt prezenți în diferite organe și produsele lor, în special în suc și ulei (Xu și colab., 2011). Activitatea antitumorală a cătinei poate fi atribuită compușilor antioxidanți, în special compușilor fenolici, cum ar fi flavonoidele, incluzând kaempferol, quercetin și isorhamnetin; acestea protejează celulele de daunele oxidative care pot duce la mutații genetice și la cancer (Christaki, 2012).

Studii in vitro

Diverse studii in vitro au demonstrat că cătina are activitate anticancerigenă . De exemplu, Zhang și colab. (2005) au investigat modificările exprimării genelor legate de apoptoză în linia celulară de carcinom mamar uman Bcap-37 indusă de flavonoizi din semințele de cătină. Analiza lor bioinformatică a constatat că expresia a 32 de gene analizate, inclusiv CTNNB1, IGFBP4, GADD34 și caspaza 3, asociată cu apoptoza celulelor Bcap-37, a fost influențată de tratamentul cu flavonoizi.

Teng și colab. (2006) au descoperit că izorhamnetin (3′-metoxi-3,4’5,7-tetra hidroxil flavonă; un flavonoid izolat din cătină) are efecte citotoxice împotriva celulelor carcinomului hepatocelular uman (BEL-7402), cu un IC50 de aproximativ 75 μg / ml după tratament de 72 de ore. Li și colab. (2015) au descoperit, de asemenea, că isorhamnetinul are efecte anti-proliferare asupra celulelor cancerului pulmonar in vitro atunci când este aplicat la concentrații cuprinse între 10 și 320 μg / ml și in vivo la șoareci C57BL / 6 când este administrat oral (50 mg / kg / zi timp de 7 zile. Autorii sugerează că mecanismul acțiunii izorhamnetinei poate implica apoptoza celulelor indusă de reglarea în jos a oncogenelor și reglarea în sus a genelor apoptotice. Alte observații au arătat că isorhamnetin suprimă proliferarea celulelor din liniile celulare ale cancerului colorectal uman (HT-29, HCT 116 și SW480), induce oprirea ciclului celular în faza G2 / M și suprimă proliferarea celulară prin inhibarea PI3K-Akt -calea mTOR. În plus, izorhamnetin a redus nivelurile de fosforilare ale Akt (Ser473), kinază fosf-p70S6 și proteină fosf-4E-BP1 (t37 / 46) și a îmbunătățit expresia proteinei ciclină B1 la concentrații de 20 și 40 μM (Li et. al., 2014).

Într-un studiu asupra celulelor cancerului de sân uman MDA-MB-231, Wang și colab. (2014) au observat că procianidinele de cătină izolate din semințe au efecte inhibitorii asupra sintazei acizilor grași (FAS): o enzimă cheie pentru biosinteza de novo a acizilor grași cu lanț lung, ale cărei niveluri ridicate se găsesc în celulele canceroase. Această inhibiție a fost dependentă de doză la concentrații cuprinse între 0 și 0,14 μg / ml. O concentrație de 0,087 μg / ml a inhibat 50% din activitatea FAS. Mai mult, creșterea celulară a fost suprimată prin tratamentul cu procianidine de cătină la concentrații cuprinse între 10 și 60 μg / ml. În plus, s-a constatat că procianidinele testate induc apoptoza celulară într-un mod dependent de doză. Autorii sugerează că aceste procianidine pot induce apoptoza celulelor MDA-MB-231 prin inhibarea activității intracelulare FAS.

Olsson și colab. (2004) au comparat efectul a 10 extracte diferite de fructe și fructe de pădure, inclusiv fructe de cătină, asupra proliferării celulelor canceroase HT29 semi-colon și a celulelor cancerului mamar MCF-7. Ei au observat că cătina a avut cel mai mare efect de inhibare pentru proliferarea celulelor HT29 și MCF-7 la cele două concentrații cele mai mari administrate (0,25 și 0,5%). Autorii sugerează că inhibarea proliferării celulelor canceroase a fost corelată cu concentrațiile de carotenoizi și vitamina C. Mai mult, propun prezența unei acțiuni sinergice între carotenoizi, vitamina C și antociani. În plus, McDougall și colab. (2008) remarcă faptul că extractul de boabe de cătină a avut efecte ușor antiproliferative împotriva celulelor cancerului de col uterin și semi-colon crescute in vitro.

Boivin și colab. (2007) au determinat activitatea antiproliferativă a sucurilor a 13 tipuri de fructe de pădure, inclusiv cătină, la concentrații de 10-50 μg / ml împotriva a cinci linii celulare canceroase in vitro: AGS – adenocarcinom de stomac, ACF-7 – adenocarcinom de glandă mamară, PC-3 – adenocarcinom de prostată, Caco-2 – adenocarcinom colorectal și MDA-MB-231 – adenocarcinom al glandei mamare. S-a constatat că sucul de boabe de cătină, la fel ca sucurile de mure și sucul negru, avea proprietăți anti-proliferative. Cu toate acestea, nu s-a găsit nicio corelație între proprietățile anti-proliferative ale sucurilor de fructe de pădure și capacitatea lor antioxidantă, iar inhibarea proliferării celulelor canceroase de către sucuri nu a implicat apoptoză dependentă de caspază. În ciuda acestui fapt, s-a observat suprimarea activării induse de factorul de necroză tumorală (TNF) a factorului nuclear kappa-amplificator al lanțului ușor al celulelor B activate (NFκB).

Recent, Guo și colab.(2017) au studiat compoziția fitochimică a boabelor a patru subspecii diferite de cătină, precum și proprietățile lor antioxidante și antiproliferative împotriva celulelor canceroase hepatice umane HepG2 in vitro: H. rhamnoides L. subsp. sinensis (Sinensis), H. rhamnoides L. subsp. yunnanensis (Yunnanensis), H. rhamnoides L. subsp. mongolica (Mongolica) și H. rhamnoides L. subsp. turkestanica (Turkestanica). Dintre aceste subspecii, H. rhamnoides L. subsp. sinensis a demonstrat cel mai ridicat conținut fenolic total și activitatea antioxidantă totală corespunzătoare, în timp ce cele mai mari proprietăți antioxidante celulare și antiproliferative au fost observate la H. rhamnoides L. subsp. yunnanensis. Aceste proprietăți au fost atribuite acțiunii acizilor fenolici și a agliconilor flavonoizi.

Zhamanbaeva și colab. (2014) au studiat efectele extractului de etanol din frunzele de cătină asupra creșterii și diferențierii celulelor leucemiei mieloide acute umane (KG-1a, HL60 și U937). Deși s-a constatat că un extract de plantă inhibă creșterea celulară în funcție de tulpina celulară și doza de extract, studiul nu identifică conținutul chimic al extractului testat. Au folosit trei concentrații ale extractului: 25, 50 și 100 μg / ml. Rezultatele sugerează că efectul antiproliferativ al extractului de cătină asupra celulelor leucemiei mieloide acute a fost parțial determinat de activarea punctului de control al fazei S, ceea ce a dus probabil la decelerarea ciclului celular și la inducerea apoptozei.

În altă parte, Zhamanbayeva și colab. (2016) au studiat activitatea antiproliferativă și de îmbunătățire a diferențierii diferitelor extracte de plante (10-100 μg / ml), inclusiv extract de apă-etanol din frunzele de cătină: s-a constatat că are un conținut total de polifenoli de aproximativ 46 mg echivalent GA / g extract uscat, conținut total de flavonoizi de aproximativ 23 mg echivalent quercetin / g extract uscat. Autorii au observat că extractele testate, inclusiv extractul de cătină, au redus creșterea și viabilitatea celulelor leucemiei mieloide acute; în plus, la doze necitotoxice, ele au potențat, de asemenea, diferențierea celulară indusă de o concentrație scăzută de 1α, 25-dihidroxivitamină D3, într-un mod dependent de tipul celular. Mai mult, extractele testate au inhibat puternic peroxidarea lipidelor microsomale și au protejat eritrocitele normale împotriva șocului hipo-osmotic.

Un studiu recent realizat de Kim și colab. (2017) propune că extractul de frunze de cătină, care conține aproximativ 70 mg / g de compuși fenolici totali și aproximativ 460 μg / g de catechină, poate inhiba proliferarea rapidă a celulelor de gliom C6 de șobolan atunci când este administrat la 0,62, 6,2 și 62 μg / ml, probabil prin inducerea evenimentelor timpurii ale apoptozei. Autorii sugerează, de asemenea, că reducerea proliferării și viabilității celulelor de gliom C6 după administrarea extractului de plantă a fost însoțită de o scădere a producției de specii reactive de oxigen, care sunt critice pentru proliferarea celulelor tumorale. Mai mult, cătina nu numai că a reglat în sus expresia proteinei pro-apoptotice asociate cu X-Bcl-2 X (Bax), ci și a promovat localizarea acesteia în nucleu.

Diverse studii raportează că uleiul de cătină deține, de asemenea, proprietăți antitumorale. Acest ulei poate fi încorporat în capsule, gelatină și lichide orale (Yang și Kallio, 2002). Mai mult, studiile de toxicitate nu au raportat efecte adverse la subiecții administrați cu ulei de cătină (Upadhyay și colab., 2009). Kumar și colab. (2011) indică faptul că uleiul de cătină joacă un rol important în terapia cancerului, inclusiv chimioterapia și radioterapia, și că administrarea de ulei de cătină poate ajuta la contracararea multor efecte secundare sau tratament, la restabilirea funcției rinichilor și a ficatului, la creșterea poftei de mâncare și, în general, la menținerea pacienților în Sanatate buna. Wang și colab. (1989) au observat că uleiul de semințe a întârziat creșterea tumorii cu 3-50%. Zhang și colab. (Zhang, 1989) a demonstrat că injecția de ulei de semințe (1,59 g / kg greutate corporală) a inhibat semnificativ rata de creștere a tumorilor de melanom (B16) și sarcom (S180) transplantate la șoareci. Wu și colab. (1989) atribuie efectul protector al uleiului de semințe de cătină împotriva cancerului de col uterin prezenței vitaminelor A și E. În cele din urmă, Sun și colab. (2003) remarcă faptul că flavonoizii din uleiul extras din semințele de cătină exercită o acțiune inhibitoare asupra liniei celulare a cancerului hepatic BEL-7402 prin inducerea apoptozei.

Semințele și pulpa de fructe de pădină conțin alți compuși bioactivi , inclusiv acizi grași nesaturați și fitosteroli. Se știe că acizii grași nesaturați au o influență multidirecțională asupra sănătății umane, de exemplu, prin stimularea sistemului imunitar. În plus, fitosterolii au proprietăți anticancerigene (Sajfratova și colab., 2010; Dulf, 2012). Mai multe detalii despre compoziția și aspectele benefice pentru sănătate ale uleiului de cătină sunt date de Olas (2018). Efectul cătinei asupra celulelor canceroase în diferite modele in vitro este descris în Tabelul 3.

In Vivo Studies

Cătina sa constatat că are proprietăți anticancerigene atât în studiile in vitro, cât și in vivo pe modele animale. Un studiu al acțiunii chemopreventive a fructelor de cătină de către Padmavathi și colab. (2005) au descoperit că inhibă papilomageneza cutanată indusă de dimetilobenzenoantracen la șoareci. Autorii sugerează că inhibarea carcinogenezei poate fi atribuită inducerii concomitente a enzimelor de fază II, adică glutation S-transferază, glutation peroxidază, catalază, superoxid dismutază și glutation reductază în ficatul șoarecelui. Mai mult, autorii sugerează, de asemenea, că acțiunea anticanceroasă a fructelor de cătină se poate baza pe îmbunătățirea activității de legare a ADN a factorului de reglare a interferonului 1 (IRF-1), un factor de transcripție antioncogen cunoscut care provoacă suprimarea creșterii și apoptoza. / p>

Nersesyan și Muradyan (2004) raportează că sucul de cătină protejează șoarecii împotriva acțiunii genotoxice a cisplatinei: un bine cunoscut medicament anticancer, care este, de asemenea, foarte toxic pentru celulele normale. Sucul de cătină (300 ml) preparat ex tempore a fost dat șoarecilor prin gavaj pentru perioade de 5 sau 10 zile. La 3 ore după ultimul gavaj, șoarecii au primit cisplatină la concentrații de 1,2 sau 2,4 mg / kg.

Yasukawa și colab. (2009) au găsit 70% extract de etanol din ramurile de cătină (1 mg extract de plantă / șoarece) având proprietăți antitumorale într-un test in vivo de carcinogeneză în două etape cu două grupuri de 15 șoareci; 7,12-dimetilbenzantracen ca indicator și 12-O-tetracecanoil-forbol-13-acetat ca promotor. Dintre cei trei compuși fenolici (catehină, galocatechină și epigalocatechină) și acidul ursolic triterpenoid izolat din extract, epigalocatechina și acidul ursolic s-au dovedit a fi cele mai active.

Wang și colab. (2015) au descoperit că nu numai compușii fenolici sau extractele fenolice / fracțiile de cătină au proprietăți anticancerigene: HRWP-A, o polizaharidă omogenă solubilă în apă cu unități repetate de (1 → 4) -β-D-galactopiranoziluronic reziduuri, de care 85,2% sunt esterificați cu grupări metil, demonstrează, de asemenea, activități anticancerigene și imunostimulante in vivo. Un test de activitate antitumorală a demonstrat că HRWP-A ar putea inhiba în mod semnificativ creșterea carcinomului pulmonar Lewis (LLC) la șoarecii purtători de tumori. În plus, acest compus a îmbunătățit proliferarea limfocitelor, a mărit activitățile macrofagelor și a promovat activitatea naturală a celulelor ucigașe la șoarecii purtători de tumori. Autorii au folosit trei doze diferite de polizaharidă (50, 100 și 200 mg / kg), care au fost administrate intragastric în fiecare zi timp de 14 zile.

Abilitatea radioprotectoră a cătinei

Datorită la conținutul său ridicat de compuși biologici activi și antioxidanți, cătina este inclusă în terapia cancerului pentru activitatea sa de radioprotecție, care a fost demonstrată în mai multe studii de Goel și colab. (2002, 2003a, b, 2004, 2005). Agrawala și Goel (2002) au descoperit că întregul extract de fructe de pădină proaspete are proprietăți protectoare (H. rhamnoides — RH-3; 25-35 mg / kg corp greutate), în special pentru micronuclei induși de radiații în măduva osoasă a șoarecelui. În plus, Goel și colab. (2002) au descoperit că RH-3 a inhibat reacția Fenton și producerea mediată de radiații a radicalilor hidroxil in vitro.

Kumar și colab. (2002) raportează că RH-3 a inhibat rupturile de catenă de ADN induse de radiații și hidroperoxid de butil terțiar într-o manieră dependentă de doză, după cum a relevat testul Comet. Ei observă, de asemenea, o compactare puternică a cromatinei care apare la concentrații de 100 și 120 pg / ml RH-3 și mai mult, ceea ce a făcut nucleele rezistente la radiații, chiar și la o doză de 1.000 Gy. Goel și colab. (2003a) raportează protecția criptelor jejunale de către RH-3 împotriva iradierii gamma letale a întregului corp (10 Gy) și că activitatea caspazei-3 a fost, de asemenea, semnificativ mai mică la șoarecii cărora li s-a administrat RH-3 înainte de iradiere, comparativ cu martorii iradiați. Interesant, o doză radioprotectoare de RH-3 (30 mg / kg corp) a indus o fragmentare semnificativă a ADN-ului (studiat spectrofluorimetric) în timocite la șoareci in vivo. În plus, sa constatat că tratamentul cu cătină înainte de iradiere îmbunătățește apoptoza indusă de radiații in vivo (Goel și colab., 2004). Goel și colab. (2005) sugerează, de asemenea, că tratamentul pre-iradiere al șoarecilor cu 30 mg / kg extract de boabe de cătină protejează integritatea funcțională a mitocondriilor de stresul oxidativ indus de radiații. Aceste experimente au examinat nivelurile diferiților biomarkeri ai stresului oxidativ, inclusiv anionul superoxid, peroxidarea lipidelor și oxidarea proteinelor. Interesant, s-a constatat că RH-3 are proprietăți imunostimulatoare, care pot juca un rol important în eficacitatea sa radioprotectoare (Prakash și colab., 2005).

Concluzie

Deși multe studii au confirmat activitatea anticancer a cătinei, dozele sale medicinale și profilactice rămân necunoscute și nu au fost efectuate încă studii clinice: doar in vitro sau in vivo studii pe animale experimentale. Se știe că cătina poate participa la prevenirea și tratamentul cancerului; accelerează, de asemenea, revenirea la sănătate a pacienților care primesc chimioterapie, îmbunătățind semnificativ performanța sistemului imunitar și ameliorează daunele hematologice. în figura 1. Substanțele bioactive din diferite părți ale cătinei au o serie de proprietăți, inclusiv activități antioxidante, antiinflamatoare și anti-proliferative; induc, de asemenea, apoptoza și întăresc sistemul imunitar; cu toate acestea, mecanismele moleculare rămân neclare. Prin urmare, înainte ca cătina să poată fi considerată „media de aur” pentru tratamentul cancerelor, necesită studii suplimentare într-o serie de studii de înaltă calitate.

Contribuțiile autorului

Toți autorii (BO, BS, KU) enumerați au adus o contribuție substanțială, directă și intelectuală la lucrare și au aprobat-o pentru publicare.

Declarația privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.

Recenzorul BW și Editorul de gestionare și-au declarat afilierea comună.

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de Centrul Național de Științe, Polonia 2015/19 / B / NZ9 / 03164 .

Abbreviatio ns