Într-o zi de vară târzie din 1953, un tânăr care ar fi în curând cunoscut sub numele de pacient H.M. a fost supus unei intervenții chirurgicale experimentale. În încercarea de a-și trata convulsiile debilitante, un chirurg i-a îndepărtat porțiuni din creier, inclusiv o parte dintr-o structură numită hipocamp. Convulsiile s-au oprit.

Din păcate, pentru pacientul H.M., la fel și timpul. Când s-a trezit după operație, nu mai putea să-și formeze noi amintiri pe termen lung, în ciuda păstrării abilităților cognitive normale, a limbajului și a memoriei de lucru pe termen scurt. Starea pacientului H.M. a dezvăluit în cele din urmă că capacitatea creierului de a crea amintiri pe termen lung este un proces distinct care depinde de hipocamp.

Oamenii de știință au descoperit unde sunt făcute amintirile. Dar modul în care sunt făcute a rămas necunoscut.

Acum, neurologii de la Harvard Medical School (HMS) au făcut un pas decisiv în încercarea de a înțelege biologia memoriei pe termen lung și de a găsi modalități de a interveni atunci când deficitul de memorie apar odată cu vârsta sau boala.

Raportând în natură pe 9 decembrie, aceștia descriu un mecanism nou identificat pe care neuronii din hipocampul șoarece adult îl folosesc pentru a regla semnalele pe care le primesc de la alți neuroni, într-un proces care pare critic pentru consolidarea memoriei și rechemarea.

Studiul a fost condus de Lynn Yap, student la HMS în neurobiologie și Michael Greenberg, președinte de neurobiologie la Institutul Blavatnik la HMS.

„Memory este esențială pentru toate aspectele existenței umane. Întrebarea cu privire la modul în care codificăm amintirile care durează o viață este una fundamentală, iar studiul nostru ajunge chiar în centrul acestui fenomen „, a spus Greenberg, HMS Nathan Marsh Pusey, profesor de Neurobiologie și studiați autorul corespunzător.

Cercetătorii ob a servit ca noile experiențe să activeze populații rare de neuroni din hipocampus care exprimă două gene, Fos și Scg2. Aceste gene permit neuronilor să regleze fin intrările din așa-numitele interneuroni inhibitori, celule care diminuează excitația neuronală. În acest fel, grupuri mici de neuroni dispar pot forma rețele persistente cu activitate coordonată ca răspuns la o experiență.

„Acest mecanism permite probabil neuronilor să vorbească mai bine între ei, astfel încât data viitoare când o memorie trebuie să Trebuie reamintit, neuronii trag mai sincron „, a spus Yap.„ Credem că activarea coincidentă a acestui circuit mediat de Fos este potențial o caracteristică necesară pentru consolidarea memoriei, de exemplu, în timpul somnului și, de asemenea, pentru amintirea memoriei în creier. „

Orchestrarea circuitului

Pentru a forma amintiri, creierul trebuie cumva să conecteze o experiență în neuroni, astfel încât atunci când acești neuroni să fie reactivați, experiența inițială să poată fi reamintită. În studiul lor, Greenberg, Yap și echipa și-au propus să exploreze acest proces analizând gena Fos.

Descrisă mai întâi în celulele neuronale de Greenberg și colegii săi în 1986, Fos este exprimat în câteva minute după ce un neuron este activat. Oamenii de știință au profitat de această proprietate, folosind Fos ca un marker al activității neuronale recente pentru a identifica celulele creierului care reglează sete, torpor și multe alte comportamente.

Oamenii de știință au emis ipoteza că Fos ar putea juca un rol critic în învățare și memorie, dar de zeci de ani, funcția precisă a genei a rămas un mister.

Pentru a investiga, cercetătorii au expus șoarecii la medii noi și au analizat neuronii piramidali, principalele celule ale hipocampului. Au descoperit că populațiile relativ rare de neuroni au exprimat Fos după expunerea la o nouă experiență. Apoi, au împiedicat acești neuroni să exprime Fos, folosind un instrument bazat pe virus livrat într-o anumită zonă a hipocampului, care a lăsat alte celule neafectate.

Șoarecii care au Fos blocat în acest mod au prezentat deficite semnificative de memorie atunci când a fost evaluat într-un labirint care le-a cerut să-și amintească detaliile spațiale, indicând faptul că gena joacă un rol critic în formarea memoriei.

Cercetătorii au studiat diferențele dintre neuronii care au exprimat Fos și cei care nu. Folosind optogenetica pentru a activa sau opri intrările de la diferiți neuroni din apropiere, au descoperit că activitatea neuronilor care exprimă Fos a fost cel mai puternic afectată de două tipuri de interneuroni.

Neuronii care exprimă Fos s-au dovedit a avea o activitate crescută- amortizarea sau inhibitorul semnalelor de la un tip distinct de interneuron și scăderea semnalelor inhibitoare de la un alt tip. Aceste tipare de semnalizare au dispărut în neuronii cu expresia Fos blocată.

„Ceea ce este critic la aceste interneuroni este că pot regla când și cât de mult se declanșează neuronii individuali activați cu Fos și, de asemenea, când trag în raport cu alți neuroni circuitul „, a spus Yap.” Credem că, în cele din urmă, avem o problemă cu privire la modul în care Fos poate susține de fapt procesele de memorie, în special prin orchestrarea acestui tip de plasticitate a circuitului în hipocamp.”

Imaginați-vă ziua

Cercetătorii au analizat în continuare funcția Fos, care codifică un factor de transcripție proteic care reglează alte gene. Ei au folosit secvențierea cu o singură celulă și ecrane genomice suplimentare pentru a identifica genele activate de Fos și au descoperit că o genă în special, Scg2, a jucat un rol critic în reglarea semnalelor inhibitoare.

La șoareci cu Scg2, Fos tăcut experimental -neuronii activați din hipocampus au prezentat un defect de semnalizare de la ambele tipuri de interneuroni. Acești șoareci au avut, de asemenea, defecte în ritmurile teta și gamma, proprietăți ale creierului considerate a fi caracteristici critice ale învățării și memoriei.

Studiile anterioare au arătat că Scg2 codifică o proteină neuropeptidică care poate fi clivată în patru forme distincte, care sunt apoi secretate. În studiul actual, Yap și colegii săi au descoperit că neuronii par să utilizeze aceste neuropeptide pentru a regla fin intrările pe care le primesc de la interneuroni.

Împreună, experimentele echipei sugerează că, după o nouă experiență, un grup mic de neuroni exprimă simultan Fos, activând Scg2 și neuropeptidele sale derivate, pentru a stabili o rețea coordonată cu activitatea sa reglată de interneuroni.

„Când neuronii sunt activați în hipocampus după o nouă experiență, nu sunt neapărat legate între ele într-un mod particular în avans „, a spus Greenberg.” Dar interneuronii au arbori axonali foarte largi, ceea ce înseamnă că se pot conecta și semnaliza la mai multe celule simultan. Acesta poate fi modul în care un grup rar de neuroni poate fi legat împreună pentru a codifica în cele din urmă o memorie. ”

Rezultatele studiului reprezintă un posibil mecanism la nivel molecular și de circuit pentru memoria pe termen lung. Ei aruncă o nouă lumină asupra biologiei fundamentale a formării memoriei și au implicații largi pentru bolile disfuncției memoriei.

Cercetătorii observă totuși că, deși rezultatele sunt un pas important în înțelegerea funcționării interioare a memorie, rămân numeroase întrebări fără răspuns cu privire la mecanismele recent identificate.

„Încă nu suntem la înțelesul răspunsului, dar putem vedea acum mulți dintre următorii pași care trebuie luați”, a spus Greenberg. „Dacă vom putea înțelege mai bine acest proces, vom avea noi probleme cu privire la memorie și cum să intervenim atunci când lucrurile merg prost, indiferent dacă este vorba de pierderea memoriei legate de vârstă sau tulburări neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer.”

Constatările reprezintă, de asemenea, punctul culminant al deceniilor de cercetare, chiar dacă deschid noi căi de studiu, care probabil vor necesita decenii mai multe pentru a fi explorate, a adăugat Greenberg.

„Am ajuns la Harvard în 1986, la fel cum lucrarea mea descrie a fost publicată descoperirea că activitatea neuronală poate activa genele ” el a spus. „De atunci, îmi imaginez ziua în care ne vom da seama cum pot contribui gene precum Fos la memoria pe termen lung”.

Autori suplimentari includ Noah Pettit, Christopher Davis, M. Aurel Nagy , David Harmin, Emily Golden, Onur Dagliyan, Cindy Lin, Stephanie Rudolph, Nikhil Sharma, Eric Griffith și Christopher Harvey.

Studiul a fost susținut de National Institutes of Health (granturi R01NS028829, R01NS115965, R01NS089521 , T32NS007473 și F32NS112455), o bursă Stuart HQ și Victoria Quan, o bursă absolventă a Departamentului de Neurobiologie de la Harvard, un fond Aramont.