FARMACOLOGIE CLINICĂ

Implicarea colesterolului lipoproteic cu densitate mică (LDL-C) în aterogeneză a fost bine documentat în studii clinice și patologice, precum și în multe experimente pe animale. Studiile epidemiologice și clinice au stabilit că LDL-C ridicat și colesterolul lipoproteic cu densitate ridicată (HDLC) sunt ambele asociate cu boli coronariene. Cu toate acestea, riscul de dezvoltare a bolilor coronariene este continuu și gradat în intervalul nivelurilor de colesterol și multe evenimente coronariene apar la pacienții cu colesterol total (C-total) și LDL-C în capătul inferior al acestui interval.

S-a demonstrat că MEVACOR reduce atât concentrațiile normale, cât și concentrațiile crescute de LDL-C. LDL este format din lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) și este catabolizat predominant de receptorul LDL cu afinitate ridicată. Temecanismul efectului de scădere a LDL al MEVACOR poate implica atât reducerea concentrației de VLDL-C, cât și inducerea receptorului LDL, ducând la o producție redusă și / sau catabolism crescut al LDL-C. Apolipoproteina B scade, de asemenea, în mod substanțial în timpul tratamentului cu MEVACOR. Deoarece fiecare particulă LDL conține o moleculă de apolipoproteină B și din moment ce puțină apolipoproteină B se găsește în alte lipoproteine, acest lucru sugerează cu tărie că MEVACOR nu face doar pierderea colesterolului din LDL, ci reduce și concentrația particulelor LDL circulante. În plus, MEVACOR poate produce creșteri ale variabilității magnitudinii în HDL-C și reduce modest VLDL-C și trigliceridele plasmatice (TG) (vezi Tabelele II-IV din Studiile clinice). Efectele MEVACOR asupra Lp (a), fibrinogen și alți alți markeri de risc biochimici independenți pentru bolile coronariene sunt necunoscute.

MEVACOR este un inhibitor specific al HMG-CoA reductazei, enzima care catalizează conversia HMG- CoA la mevalonat. Conversia HMG-CoA în mevalonat este o etapă timpurie în calea biosintetică a colesterolului.

Farmacocinetică

Lovastatina este o lactonă care se hidrolizează ușor în vivo la α-hidroxiacidul corespunzător, un puternic inhibitor al HMG-CoAreductazei. Inhibarea HMG-CoA reductazei este baza unei analize în studiile farmacocinetice ale metaboliților α-hidroxiacidici (inhibitori activi) și, după hidroliza bazei, inhibitori activi plus latenți (inhibitori totali) în plasmă după administrarea lovastatinei.

După o doză orală de lovastatină marcată cu 14C la om, 10% din doză a fost excretată în urină și 83% în fecale. Acesta din urmă reprezintă echivalenți de medicament absorbiți excretați în bilă, precum și orice medicament neabsorbit. Concentrațiile plasmatice de radioactivitate totală (lovastatină plus 14C-metaboliți) au atins un maxim de 2 ore și au scăzut rapid la aproximativ 10% din vârf după 24 de ore după administrare. Absorbția lovastatinei, estimată în raport cu o doză de referință intravenoasă, în fiecare dintre cele patru specii de animale testate, a fost în medie de aproximativ 30% din doza orală. Studiile la animale, după administrarea orală, lovastatina a avut o selectivitate ridicată pentru ficat, unde a atins concentrații substanțial mai mari decât în cele care nu sunt țintite. Lovastatina suferă o extracție extinsă de primă trecere în ficat, locul principal de acțiune al acesteia, cu excreția ulterioară a echivalenților medicamentului în thebile. Ca o consecință a extracției hepatice extinse a lovastatinei, disponibilitatea medicamentului în circulația generală este scăzută și variabilă. În studiul unei singure doze la patru pacienți hipercolesterolemici, s-a estimat că până la 5% din doza orală de lovastatină ajunge în circulația generală ca inhibitori activi. După administrarea comprimatelor de lovastatină, coeficientul de variație, bazat pe variabilitatea între subiecți, a fost de aproximativ 40% pentru zona de sub curbă (ASC) a activității inhibitorii totale în circulația generală.

Atât lovastatina, cât și α-hidroxiacidul acesteia metabolitul este extrem de legat (> 95%) de proteinele plasmatice umane. Studiile la animale au demonstrat că lovastatina traversează barierele hematoencefalice și placentare.

Principalii metaboliți activi prezenți în plasma umană sunt α-hidroxiacidul lovastatinei, hidroxiderivativul său de 6 „și doi metaboliți suplimentari. inhibitorii bothactivi și totali au fost atinși în decurs de 2 până la 4 ore de la administrarea dozei. În timp ce intervalul de doze terapeutice recomandat este de 10 până la 80 mg / zi, liniaritatea activității inhibitoare în circulația generală a fost stabilită prin studiul unei singure doze utilizând doze de comprimat de lovastatină de la 60 la Cu un regim de dozare o dată pe zi, concentrațiile plasmatice ale inhibitorilor totali peste un interval de dozare au atins o stare de echilibru între a doua și a treia zi de tratament și au fost de aproximativ 1,5 ori cele care au urmat unei doze unice. , concentrațiile plasmatice ale inhibitorilor totali au fost în medie de aproximativ două treimi din cele găsite atunci când lovastatina a fost administrată imediat după o masă de test standard.

Într-un studiu efectuat pe pacienți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei 10-30 ml / min), concentrațiile plasmatice ale inhibitorilor totali după o singură doză de lovastatină au fost de aproximativ două ori mai mari decât cele de la voluntarii sănătoși.

Într-un studiu care a inclus 16 pacienți vârstnici cu vârsta cuprinsă între 70-78 de ani care au primit MEVACOR 80 mg / zi, nivelul plasmatic mediu al activității inhibitoare a HMG-CoAreductazei a crescut cu aproximativ 45% comparativ cu 18 pacienți cu vârsta cuprinsă între 18-30 de ani de vârstă (vezi PRECAUȚII, Utilizare geriatrică).

Deși mecanismul nu este pe deplin înțeles, sa demonstrat că ciclosporina crește ASC a inhibitorilor reductazei HMG-CoA. Creșterea ASC pentru lovastatină și acid lovastatin se datorează probabil, în parte, inhibării CYP3A4.

Riscul de miopatie este crescut de nivelurile ridicate de activitate inhibitoare a HMG-CoA reductazei în plasmă. Inhibitorii puternici ai CYP3A4 pot crește concentrațiile plasmatice ale activității inhibitoare a HMG-CoA reductazei și cresc riscul de miopatie (vezi AVERTISMENTE, Miopatie / Rabdomioliză și PRECAUȚII: INTERACȚIUNI CU DROGURILE). Lovastatina este un substrat pentru citocromul P450 (CYP3A4) (vezi PRECAUȚII: INTERACȚIUNI CU MEDICAMENTE). Sucul de grapefruit conține una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 și pot crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Într-un studiu1, 10 subiecte au consumat 200 ml de suc de grapefruit cu rezistență dublă (o cutie de congelare concentrată diluată cu una, mai degrabă decât 3 cutii de apă) de trei ori pe zi timp de 2 zile și 200 ml suplimentar de suc de grapefruit dublu, împreună cu 30 și 90 de minute după o doză unică de 80 mg lovastatină în ziua a treia. Acest regim de suc de grapefruit a avut ca rezultat o creștere medie a concentrației serice a lovastatinei și a metabolitului său α-hidroxiacid (măsurat de zona de sub curba concentrație-timp) de 15 ori, respectiv, de 5 ori. Într-un al doilea studiu, 15 subiecții au consumat câte un pahar de 8 oz suc de grapefruit cu o singură tărie (o cutie de concentrat congelat diluat cu 3 cutii de apă) cu mic dejun timp de 3 zile consecutive și o doză unică de 40 mg lovastatină în seara celei de-a treia zile. Acest regim de suc de grapefruit a dus la o creștere semnificativă a concentrației plasmatice (măsurată de zona sub curba de concentrare-timp) a activității inhibitoare active și totale a HMG-CoA reductazei de 1,34 ori respectiv 1,36 ori și a lovastatinei și a acesteia Metabolitul α-hidroxiacid de 1,94 ori respectiv 1,57 ori. Efectul cantităților de suc de grapefruit între cele utilizate în aceste două studii privind farmacocinetica lovastatinei nu a fost studiat.

TABELUL I: Efectul altor medicamente asupra expunerii la Lovastatină când ambele au fost administrate concomitent
>

Studii clinice la adulți

S-a dovedit că MEVACOR este extrem de eficient în reducerea C-total și a LDL-C în formele heterozigote familiale și nefamiliare de hipercolesterolemie primară și în hiperlipidemia mixtă. S-a observat un răspuns marcat în termen de 2 săptămâni, iar răspunsul terapeutic maxim a avut loc în decurs de 4-6 săptămâni. Răspunsul a fost menținut în timpul continuării terapiei. Dozele zilnice unice administrate seara au fost mai eficiente decât aceeași doză administrată dimineața, probabil pentru că colesterolul este sintetizat în principal noaptea.

În studii multicentrice, dublu-orb, la pacienții cu hipercolesterolemie familială sau nefamiliară, MEVACOR , administrat în doze cuprinse între 10 mg qpm la 40 mg b.i.d., a fost comparat cu placebo. MEVACOR a scăzut în mod constant și semnificativ raportul total C-plasmatic, LDL-C, total-C / HDL-Cratio și raportul LDLC / HDL-C. În plus, MEVACOR a produs creșteri de magnitudine variabilă în HDL-C și a scăzut modest VLDL-C și TG plasmatic (vezi Tabelele II până la IV pentru rezultatele răspunsului la doză). Rezultatele unui studiu efectuat la pacienții cu hipercolesterolemie primară sunt prezentate în Tabelul II.

TABELUL II: MEVACOR vs. Placebo (Modificarea procentuală medie de la momentul inițial după 6 săptămâni)

MEVACOR a fost comparativ cu colestiramina într-un studiu paralel deschis deschis. Studiul a fost efectuat cu pacienți cu hipercolesterolemie care prezentau un risc crescut de infarct miocardic. Rezultatele sumare sunt prezentate în Tabelul III.

TABELUL III: MEVACOR vs. Colestiramină (Modificare procentuală de la momentul inițial după 12 săptămâni)

MEVACOR a fost studiat în studii controlate la pacienți cu hipercolesterolemie cu diabet zaharat controlat noninsulinic cu funcție renală normală. Efectul MEVACOR asupra lipidelor și lipoproteinelor și profilul de siguranță al MEVACOR au fost similare cu cele demonstrate în studiile efectuate pe nondiabetici. MEVACOR nu a avut niciun efect clinic important asupra controlului glicemic sau asupra necesității de dozare a agenților hipoglicemici orali.

Clinic extins Evaluarea studiului Lovastatin (EXCEL)

TABELUL IV: MEVACOR vs. Placebo (Modificare procentuală față de valoarea de bază – Valori medii între săptămânile 12 și 48)

Forțele aeriene / Ateroscleroza coronariană din Texas Prevention Study (AFCAPS / TexCAPS)

Air Force / Texas Coronary Atherosclerosis PreventionStudy (AFCAPS / TexCAPS), un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, de prevenire primară, a demonstrat că tratamentul cu MEVACOR a scăzut rata evenimente coronariene majore acute (obiectiv final compus al infarctului miocardic, angină instabilă și moarte subită cardiacă) comparativ cu placebo în timpul amedianului de 5,1 ani de urmărire. Participanții au fost bărbați de vârstă mijlocie și vârstnici (cu vârste cuprinse între 45 și 73 de ani) și femei (cu vârste cuprinse între 55 și 73 de ani) fără boli cardiovasculare simptomatice, cu C-LDL-C total mediu și moderat crescut, sub HDL-C sub medie și care prezintă un risc crescut pe baza C-HD / C-HDL crescut. În plus față de vârstă, 63% dintre participanți au avut cel puțin un alt factor de risc (valoarea inițială HDL-C < 35mg / dL, hipertensiune arterială, antecedente familiale, fumat și diabet).

AFCAPS / TexCAPS a înscris 6.605 participanți (5.608 bărbați, 997 femei) pe baza următoarelor criterii de introducere a lipidelor: intervalul total C de 180-264 mg / dL, intervalul LDL-C de 130-190 mg / dL, HDL -C de ≤ 45 mg / dL pentru bărbați și ≤ 47 mg / dL pentru femei și TG de ≤ 400 mg / dL. Participanții au fost tratați cu îngrijire standard, inclusiv dietă, și fie MEVACOR 20-40 mg pe zi (n = 3.304) sau placebo (n = 3.301). Aproximativ 50% dintre participanții tratați cu MEVACOR au fost titrați la 40 mg zilnic când LDL-C a rămas > 110 mg / dL la doza inițială de 20 mg.

MEVACOR a redus riscul unui prim eveniment coronarian major acut, obiectivul principal de eficacitate, cu 37% (MEVACOR 3,5%, placebo 5,5%; p < 0,001; Figura 1). Un prim eveniment coronarian major acut a fost definit ca infarct miocardic (54 de participanți la MEVACOR, 94 la placebo) sau unstableangina (54 vs. 80) sau moarte subită cardiacă (8 vs. 9).Mai mult, printre aceste obiective secundare, MEVACOR a redus riscul de angină instabilă cu 32% (1,8vs. 2,6%; p = 0,023), de infarct miocardic cu 40% (1,7 față de 2,9%; p = 0,002) și de a fi supus coronarului proceduri de revascularizare (de exemplu, altoirea arterelor coronare prin trecere sau angioplastia coronariană transluminală percutană) cu 33% (3,2vs. 4,8%; p = 0,001). Tendințele reducerii riscului asociate tratamentului cu MEVACOR au fost consistente la bărbați și femei, fumători și nefumători, hipertensivi și nehipertensivi și participanți mai în vârstă și mai tineri. Participanții cu ≥ 2 factori de risc au avut reduceri de risc (RR) în ambele evenimente coronariene majore (RR 43%) și proceduri de revascularizare coronariană (RR37%). Deoarece au existat prea puține evenimente în rândul acelor participanți cu vârsta și numai factorul de risc al acestui studiu, efectul MEVACOR asupra rezultatelor nu a putut fi evaluat în mod adecvat în acest subgrup.

Figura 1: Evenimente coronariene majore acute (EndEndpoint)

Ateroscleroza

În Canadian Coronary Atherosclerosis InterventionTrial (CCAIT), efectul terapiei cu lovastatină asupra coronaraterosclerozei a fost evaluat prin angiografie coronariană la pacienții hiperlipidemici. În studiul clinic randomizat, dublu-orb, controlat, pacienții au fost tratați cu măsuri convenționale (de obicei dietă și 325 mg de aspirină la două zile) și fie lovastatină 20-80 mg pe zi, fie placebo. Angiogramele au fost evaluate la momentul inițial și la doi ani prin angiografie coronariană cantitativă computerizată (QCA). Lovastatina a încetinit semnificativ progresia leziunilor, măsurată prin modificarea medie pe pacient în diametrul minim al lumenului (obiectivul primar) și în procentul de diametru de stenoză și a scăzut proporțiile pacienților clasificați cu progresia bolii (33% față de 50%) și cu leziuni noi ( 16% față de 32%).

Într-un studiu conceput în mod similar, Studiul de regresie a aterosclerozei (MARS), pacienții au fost tratați cu dietă sau lovastatină 80 mg pe zi sau placebo. Nu s-a observat nicio diferență statistic semnificativă între lovastatină și placebo pentru obiectivul primar (modificarea medie pe pacient în procentul de diametru al stenozei tuturor leziunilor) sau cele mai importante obiective QCA secundare. Evaluarea vizuală de către angiografi care au format o opinie de consens despre schimbarea angiografică generală (Scorul global de schimbare) a fost, de asemenea, un obiectiv final secundar. În acest punct final, s-a observat o încetinire semnificativă a bolii, cu regresie la 23% dintre pacienții tratați cu lovastatină comparativ cu 11% dintre pacienții cu placebo.

În Studiul de tratament cu ateroscleroză familială (FATS), fie lovastatina, fie niacina în combinație cu un sechestrant de acid biliar timp de 2,5 ani la subiecții hiperlipidemici a redus semnificativ frecvența progresiei și a crescut frecvența de regresie a leziunilor aterosclerotice coronariene prin QCA comparativ cu dieta și, în unele cazuri, cu rășină cu doze mici.

Efectul a lovastatinei asupra progresiei arterosclerozei în arterele coronare a fost coroborată de găsiri similare în altă vasculatură. În studiul progresiei asterimice a arterelor carotide (ACAPS), efectul terapiei cu lovastatină asupra aterosclerozei carotide a fost evaluat prin ultrasunografie în mod B la pacienții hiperlipidemici cu leziuni carotide precoce și fără boli coronariene cunoscute la momentul inițial. În acest studiu clinic dublu-orb, controlat, 919 pacienți au fost randomizați într-un design factorial 2 x2 la placebo, lovastatină 10-40 mg pe zi și / sau warfarină. Ultrasonogramele pereților carotide au fost utilizate pentru a determina schimbarea perpatientului de la momentul inițial la trei ani. în grosimea medie intim-medială maximă (IMT) a 12 segmente măsurate. A existat o regresie semnificativă a carotidlesiilor la pacienții cărora li s-a administrat lovastatină singură, comparativ cu cei care au primit placebo singuri (p = 0,001). Valoarea predictivă a modificărilor IMT pentru accident vascular cerebral nu a fost încă stabilită. În grupul cu lovastatină a existat o reducere semnificativă a numărului de pacienți cu evenimente cardiovasculare majore comparativ cu grupul placebo (5 vs. 14) și o reducere semnificativă a mortalității prin toate cauzele (1 vs. 8).

A existat o prevalență ridicată a lenticularopacităților de bază la populația de pacienți inclusă în studiile clinice timpurii cu lovastatină. În timpul acestor studii, s-a observat apariția unor noi opacități în grupurile cu lovastatină și placebo. Nu au existat modificări semnificative clinic ale acuității vizuale la pacienții care au raportat noi opacități și niciun pacient, inclusiv cei cu opacități observate la momentul inițial, au întrerupt tratamentul din cauza scăderii acuității vizuale.

Un studiu de trei ani, dublu-orb, controlat cu placebo, asupra pacienților hipercolesterolemici, pentru a evalua efectul lovastatinei asupra umanului, a demonstrat că nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic sau statistic între grupurile de lovastatină și placebo în incidență, tipul sau progresia opacităților lenticulare. Nu există date clinice controlate care să evalueze helenele disponibile pentru tratament peste trei ani.

Studii clinice la pacienți adolescenți

Eficacitatea Lovastatinei la băieții adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă

Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, 132 de băieți cu vârsta de 10-17 ani (vârsta medie 12,7 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (heFH) au fost randomizați la lovastatină (n = 67) sau placebo (n = 65) timp de 48 de săptămâni . Includerea în studiu a necesitat un nivel inițial LDL-C între189 și 500 mg / dL și cel puțin un părinte cu un nivel LDL-C > 189 mg / dL. Valoarea C a fost de 253,1 mg / dL (interval: 171-379 mg / dL) în grupul MEVACOR comparativ cu 248,2 mg / dL (interval: 158,5-413,5 mg / dL) în grupul placebog. Doza de lovastatină (o dată pe zi seara) a fost de 10 mg pentru primele 8 săptămâni, 20 mg pentru a doua 8 săptămâni și 40 mg după aceea.

MEVACOR a scăzut semnificativ nivelurile plasmatice de C-total, LDL -C și apolipoproteina B (a se vedea Tabelul V).

TABELUL V: Efectele de scădere a lipidelor ale Lovastatinei la Băieții adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (Procent mediu de schimbare față de momentul inițial în săptămâna 48 în populația cu intenție de tratat)

Eficacitatea Lovastatinei la fetele postmenarhale cu hipercolesterolemie familială heterozigotă

Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, 54 de fete cu vârsta de 10-17 ani care au fost cel puțin 1 an post-menarhă cu heFH a fost adaptat la lovastatină (n = 35) sau placebo (n = 19) timp de 24 de săptămâni. Includerea în studiu a necesitat un nivel inițial LDL-C de 160-400 mg / dl și o istorie parentală a hipercolesterolemiei familiale. Valoarea medie inițială a LDL-C a fost de 218,3 mg / dl (interval: 136,3-363,7 mg / dl) în grupul MEVACOR comparativ cu 198,8 mg / dl (interval: 151,1-283,1 mg / dl) în grupul placebo. Doza de lovastatină (o dată pe zi seara) a fost de 20 mg în primele 4 săptămâni și de 40 mg în continuare.

MEVACOR a scăzut semnificativ nivelurile plasmatice de C-total, LDL-C și apolipoproteină B (vezi Tabelul VI).

TABELUL VI: Efectele scăderii de lipide ale Lovastatinei la fetele postmenarhale cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (schimbare medie medie față de momentul inițial în săptămâna 24 în populația cu intenție de tratament)

Siguranța și eficacitatea dozelor peste 40 mg zilnic nu au fost studiate la copii. Eficacitatea pe termen lung a terapiei cu lovastatină până la vârstă mică pentru a reduce morbiditatea și mortalitatea la maturitate nu a fost stabilită.