Medicina bazată pe dovezi este un proces evolutiv, menit să încurajeze și să disemineze cele mai bune practici în baza unei analize critice continue a datelor disponibile. O provocare insuficientă se referă la detectarea și corectarea întârzierilor acolo unde dovezile susțin, dar nu reușesc să efectueze, o schimbare la timp în practică. Un exemplu se referă la concentrațiile serice de digoxină (SDC) în tratamentul insuficienței cardiace cronice (HF) deoarece (1) SDC „terapeutice” diseminate și utilizate pe scară largă pentru tratarea IC nu sunt aliniate în mod consecvent cu valori considerabile mai mici bazate pe dovezi și (2) ) această discrepanță – o variantă a sindromului „inerției clinice” – poate duce la expunerea inutilă a pacienților la toxicități care pot pune viața în pericol.

Având în vedere locul său istoric în terapeutica medicală, digoxina și glicozidele cardiace asociate au ocolit formala studii clinice riguroase multifazice concepute pentru a determina tolerabilitatea, toxicitatea și eficacitatea. De mai bine de două secole, preparatele digitalice au avut o istorie îndelungată în controlul răspunsului ventricular în fibrilația atrială și tratarea IC 1. Mai mult, mai multe studii randomizate efectuate începând cu 30 de ani în urmă au demonstrat că digoxina conferă beneficii la pacienții cu IC cronică pentru îmbunătățirea toleranței la efort și a calității vieții.2-7 Cu toate acestea, aceste studii au fost mici, cu limitări importante.8 Nu au fost disponibile dovezi mai convingătoare până la publicarea studiului Digitalis Investigation Group (DIG) în 1997.9 Acest studiu prospectiv randomizat la scară largă a demonstrat că tratamentul pe termen lung cu digoxină nu a avut niciun efect asupra mortalității, dar a redus modest riscul combinat de deces și spitalizare la pacienții care îndeplinesc criteriile de intrare.

Colegiul American de Cardiologie / American Heart Association10 și European Society of Cardiologia11 recomandă în prezent digoxina pentru tratamentul IC în circumstanțe clinice specifice. În ciuda acestor recomandări, utilizarea generală a digoxinei a scăzut în ultimii 10 ani.12 Un raport al unei scăderi concomitente a morbidității și mortalității legate de digitală poate reflecta utilizarea scăzută a acesteia. a multor alte abordări pentru tratarea IC, care sunt însoțite de o puternică bază de dovezi care susține beneficiile mortalității – și anume inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, blocatori ai receptorilor de angiotensină 14,15, antagoniști 5 și β-adrenergici.16,17 Cu toate acestea, ca o notă de atenționare , un articol publicat recent a raportat că, la pacienții vârstnici, digoxina este responsabilă de a treia cea mai mare rată de spitalizare pentru evenimente adverse de medicamente din Statele Unite.18 Prin urmare, la o incidență anuală estimată de 4% la 5% per utilizator12 și un cost din > 6.500 USD pe episod, 19 cu morbiditate și mortalitate potențiale asociate, toxicitatea digoxinei rămâne o problemă importantă în clinica contemporană practică tehnică.

Dezvoltarea unui test radioimuno în urmă cu aproximativ 40 de ani a fost o descoperire importantă în legarea SDC cu riscul de toxicitate. După cum au raportat Smith și colab., 20 de niveluri serice de digoxină la 10 pacienți netoxici (fără fibrilație atrială) în doze orale de 0,25 mg / zi au fost de 1,1 ± 0,3 ng / ml (interval 0,8 – 1,6) și 1,4 ± 0,4 ng / ml (interval 0,9 până la 2,4) pentru 11 pacienți clinic netoxici la 0,50 mg / zi (o doză rar utilizată în practica contemporană). Toxicitatea determinată exclusiv de manifestările electrocardiografice (de exemplu, tahicardie atrială cu bloc, tahicardie ventriculară, bătăi atriale sau ventriculare premature frecvente sau multifocale, bloc de gradul II sau III, fibrilație atrială cu răspuns ventricular lent) a fost observată la 18 pacienți la un nivel de 3,3 ± 1,5 ng / ml (intervalul 2,1 – 8,7). Rezultatele acestui studiu mic, dar seminal, au devenit baza ghidului neoficial, dar acceptat pe scară largă, conform căruia riscul de toxicitate este cel mai probabil să apară la concentrațiile serice > 2,0 ng / ml și este aproape sigur la > 3,0 ng / ml. Pe baza datelor obținute de la acești 39 de pacienți, a fost stabilit un interval terapeutic de 0,8 până la 2,0 ng / ml.

Cu toate acestea, menținerea limitei superioare a concentrației serice ~ 2,0 ng / ml nu mai este apărabilă. În primul rând, poate oferi clinicienilor un fals sentiment de asigurare că pacienții cu niveluri mai mici nu sunt expuși riscului de exces digital. Unii pacienți sunt mai sensibili la digitală (în special persoanele vârstnice) și pot prezenta semne de toxicitate cu SDC terapeutice.21 În al doilea rând, agenții suplimentari utilizați împreună cu digoxina în tratarea IC pot predispune în continuare un pacient la toxicitate (de exemplu, diuretice care pierd riscul de potasiu) . În plus, pacienții cu IC cronică și fibrilație atrială paroxistică sau persistentă pot fi plasați pe amiodaronă sau dronedaronă, ceea ce crește concentrația la starea de echilibru a digoxinei, necesitând o scădere a dozei cu ≥50%.22-25

Mai îngrijorător este că această gamă terapeutică este cu mult peste cea indicată ca fiind prudentă pe baza datelor publicate. Un mic studiu efectuat pe 20 de pacienți cu IC, publicat înainte de studiul DIG, a demonstrat că îmbunătățirea calității vieții și capacitatea de exercițiu funcțional ar putea fi derivate din SDC variind de la 1,2 la 1,8 ng / ml. până la 1,5 ng / ml la pacienții înrolați, iar media SDC a fost de 0,8 ng / ml.9 În plus, alte 2 studii randomizate mari publicate după studiul DIG, demonstrând că IC s-a agravat odată cu retragerea digoxinei, a menținut SDC de 1,2 ng / ml .6,7 Un alt studiu a demonstrat că pacienții cu boală renală în stadiul final la hemodializă – un grup predispus la potasiu și alte instabilități electrolitice – prezentau un risc crescut de mortalitate generală prin terapia concomitentă cu digoxină; cele mai sigure SDC au fost < 0,9 ng / ml.26

Analizele post-hoc ale studiului DIG au susținut în continuare concluziile că SDC mai mari au fost dăunătoare. Una dintre acestea, deși confirmă faptul că întreruperea digoxinei a fost asociată cu o agravare a IC la pacienții ambulatori, a arătat că continuarea digoxinei la SDC „scăzute” (0,5 până la 0,9 ng / ml) a fost asociată cu o scădere semnificativă a mortalității prin toate cauzele și spitalizări comparativ cu SDC ≥1,0 ng / ml.27 O altă analiză a indicat faptul că SDC > 1,2 ng / ml pot fi dăunătoare28 și că menținerea unei concentrații minime de 0,5 până la 0,8 ng / ml părea să ofere beneficiile tratamentului cu un risc mai mic de efecte adverse.29

Ca răspuns la aceste dovezi, Societatea de Insuficiență Cardiacă din America (HFSA), în ghidurile sale practice din 2010, a declarat concentrația serică de digoxină ar trebui să fie < 1,0 ng / ml și preferabil de la 0,7 la 0,9 ng / ml.30 De remarcat, aceste recomandări HFSA au fost consolidate față de cele emise anterior în 2000, în care niciun interval țintă nu era specific menționat.31

Astfel, datele actuale susțin puternic scăderea w Terapia SDC utilizată și recomandată în mod ideal variază de la 0,8 la 2,0 ng / ml până la valori mult mai mici (de exemplu, 0,5 la 0,8 ng / ml) în tratamentul IC cronice. Deși unele resurse influente au adoptat aceste game mai restrânse, altele nu au reușit să o facă. Chiar și în cadrul unor texte multiautorizate, sunt oferite recomandări disparate (Tabelul 1). Factori multipli pot contribui la eșecul adoptării medicamentului bazat pe dovezi în practica zilnică.32,33

În primul rând, inerția clinică este de obicei definită ca eșecul furnizorilor de servicii medicale de a iniția sau intensifica terapia atunci când este indicat. 34 Poate că această definiție ar trebui extinsă pentru a include lentoarea sau rezistența la efectuarea oricărei schimbări în practică (nu doar intensificarea), în ciuda dovezilor solide care susțin această modificare. Exemplul „reducerii” nivelurilor de digoxină, deși se află în afara definiției clasice a inerției clinice, poate fi legat de „refractaritatea” de a implementa noi orientări în timp util și eficient. Acest tip de „bloc de ieșire” bazat pe dovezi nu este exclusiv digoxinei.

În al doilea rând, majoritatea studiilor care examinează toxicitatea digoxinei și digitalei au fost publicate în reviste de specialitate înainte de epoca actuală, când rezumatele și accesul electronic al acestei literaturi au devenit Introducerea cu succes a noilor orientări clinice depinde de mulți factori, inclusiv contextul clinic și metodele de elaborare, diseminare și punere în aplicare a acestor orientări.35 Orientările HFSA nu sunt probabil citite pe scară largă de către practicienii din afara cardiologiei. Cu toate acestea, această explicație este, în cel mai bun caz, doar parțial explicativ, deoarece articolele din reviste nespecializate au revizuit critic SDC-urile acceptate în prezent și au încurajat cu tărie adoptarea unor intervale de referință serice mai adecvate (mai mici) pentru deceniul precedent sau cam așa.36,37

În al treilea rând, eșecul de a adopta noi orientări de practică poate fi mai probabil atunci când datele de susținere nu sunt pe deplin derivate din studiul controlat randomizat „standard de aur” s. Au fost făcute cereri de cercetări clinice și de bază suplimentare.38 Deși studiile post-hoc și observaționale au limitări bine descrise – în special cele referitoare la digoxină39 – noi studii prospective randomizate pentru a aborda gama optimă a nivelurilor serice de digoxină nu par nici realiste, nici necesare. Studiul DIG și analizele ulterioare post hoc sunt consecvente și convingătoare, în special în lumina eficacității limitate și a toxicității potențiale ridicate a acestui medicament.

Care sunt următorii pași către standardizarea și diseminarea liniilor directoare adecvate pentru SDC-urile recomandate pentru digoxină ?O sugestie este ca grupurile de experți din societățile medicale relevante să fie convocate pentru a aborda în mod explicit „gama de intervale recomandate”, să reexamineze în mod critic literatura de specialitate și apoi să emită și să disemineze pe scară largă conturile actualizate ale „foxglove” bazate pe dovezi. ”1 În mod optim, aceste linii directoare ar trebui să includă recomandări gradate privind utilizarea digoxinei nu numai în IC, ci și în fibrilația atrială și alte tahiaritmii supraventriculare. Grupurile de experți ar trebui să abordeze, de asemenea, dacă intervalele pentru bărbați și femei ar trebui să fie aceleași sau ar trebui să fie mai mici în acest din urmă grup. trebuie adnotat cu precauții că toxicitatea digitalică poate deveni manifestă chiar și în cadrul nivelurilor serice „terapeutice”, că probabilitatea de toxicitate este crescută de anumite anomalii metabolice (de exemplu, hipokaliemie, hipomagnezemie și hipercalcemie) și că nivelurile serice și riscul de toxicitate digoxină pot fi crescute de unele medicamente și de factori intrinseci sau extrinseci care scad clearance-ul renal.

În așteptarea emiterii unor noi orientări „oficiale”, clinicienii ar trebui să ia în considerare dacă este timpul să adopte o gamă terapeutică superioară de ~ 0,8 ng / ml pentru SDC mici și astfel se păstrează unul dintre puținele linii directoare atemporale ale medicinii: „mai întâi nu faceți rău”.