Douăzeci și două la sută dintre femeile însărcinate sunt seropozitive pentru herpes simplexvirus1 și 2% dintre femeile gravide susceptibile dobândesc o infecție primară cu virusul herpes simplex.2 Date privind utilizarea aciclovirului și valaciclovir pentru a trata femeile infectate sunt extrem de rare. Centrul de epidemiologie Slone, Boston, Massachusetts, statisticile privind sarcinile normale indică faptul că aproximativ 2 din 1000 de sarcini sunt expuse fiecărui medicament în timpul organogenezei (A. Mitchell și C. Louik, Slone Epidemiology Centerat Boston University, comunicare scrisă, 14 iulie 2010). Astfel, în fiecare an, în Statele Unite, aproximativ 15 000 de concepte sunt potențial expuse la aceste medicamente, dar sunt disponibile puține informații despre teratogenitatea lor. Până în prezent, doar studii relativ mici au evaluat teratogenitatea potențială a aciclovirului și a medicamentelor asociate.3-6 Deși aceste studii nu au prezentat în general efecte teratogene, acestea au fost insuficiente pentru a răspunde definitiv la întrebare.

În acest număr al JAMA, articol de Pasternak și Hviid7 despre expunerea la aciclovir, valaciclovir și familiciclovir și riscul de defecte congenitale abordează preocuparea importantă – areaciclovirul și medicamentele asociate cu defectele congenitale? Acest articol merită discuții din 3 motive: autorii prezintă noi informații importante despre siguranța acestor medicamente; studiul lasă o întrebare importantă fără răspuns; iar raportul ilustrează paradoxul că studiul care necesită un număr mare de sarcini, așa cum face acest studiu, nu poate fi efectuat în Statele Unite, care are 4 milioane de nașteri vii pe an, dar se poate face în Danemarca, care are doar 63 000. Studiul realizat de Pasternak și Hviid7 a inclus 837 795 nașteri vii în Danemarca între 1996 și septembrie 2008, dintre care 1804 sarcini au fost expuse la aciclovir, valaciclovir sau famciclovir în primul trimestru. Defecte congenitale majore au fost detectate la 2,2% dintre sugari expus la antivirale și2,4% din neexpus (raport de șanse de prevalență ajustat, 0,89; interval de încredere de 95%, 0,65-1,22). Un defect major la naștere a fost diagnosticat la 2,0% dintre sugarii expuși la aciclovir (POR ajustat, 0,82; IC 95%, 0,57-1,17) și la 3,1% dintre sugarii expuși la valaciclovir (POR ajustat, 1,21; IC 95%, 0,56-2,62) . Puțini sugari au fost expuși la famciclovir.

Având în vedere câte expuneri apar în timpul organogenezei, constatarea că aceste medicamente nu sunt asociate cu un risc crescut de malformații în general este o veste bună. Dintr-o perspectivă a sănătății publice, acest studiu oferă o asigurare destul de puternică că aciclovirul nu este o cauză majoră a defectelor congenitale.

Cu toate acestea, acest studiu lasă o întrebare cheie fără răspuns – este aciclovir ateratogen? Chiar și un studiu amplu de cohortă este puțin probabil să aibă un număr suficient de expuneri pentru a furniza date despre defectele individuale. Autorii notează că nu sunt în măsură să excludă un risc crescut pentru orice defect individual din cauza numărului mic de cazuri expuse în fiecare grup de defecte. Aceasta este o limitare critică, deoarece niciun teratogen nu produce o creștere a tuturor formelor de mal. În schimb, fiecare produce un model caracteristic de malformații, semnătură aproape adistinctivă. Datele daneze raportate de Pasternak și Hviid7 au prea puține defecte congenitale pentru a examina chiar și defectele comune în mod individual pentru a căuta un astfel de model. Studiile de control al cazurilor sunt utilizate pentru a studia evenimente rare, cum ar fi defectele congenitale individuale, dar datele despre defectele individuale din acest studiu sunt separate chiar pentru a oferi îndrumări cu privire la defectele care merită explorate mai mult.

Mai multe alte limitări ale acest studiu merită remarcat. Datele privind expunerea au fost obținute din înregistrările prescripțiilor completate, dar aceste informații nu oferă nicio dovadă directă a faptului că medicamentul a fost utilizat, când a fost utilizat sau cât a fost utilizat. De fapt, unele date indică faptul că medicamentele prescrise nu sunt luate adesea din motive care includ îndoieli cu privire la beneficiul tratamentului, efectele adverse ale medicației, complexitatea regimului de tratament și costurile medicamentului.8 Unele defecte congenitale ar putea rămâne nediagnosticate în primul an de viață (perioada acoperită de către registru) și nu ar fi fost inclusă printre rezultatele acestui studiu. Deși utilizarea unui sistem de defecte congenitale are avantajul că cazurile sunt reprezentative pentru toate cazurile, are dezavantajul că este dificil să se examineze cazurile cu malformații multiple pentru a identifica modelele. Mai mult, doar 229 de femei au fost expuse la valaciclovir și doar 26 au fost expuse la tofamciclovir. Defecte congenitale au apărut la 7 sugari expuși la valaciclovir și 1 sugar expus la familie, prea puțini pentru a trage concluzii despre asocierea acestor medicamente cu defecte congenitale. În ciuda acestor limitări, acest studiu a oferit o asigurare importantă în ceea ce privește siguranța aciclovirului.

De ce nu a fost efectuat un astfel de studiu în Statele Unite? Țările nordice au un sistem integrat de îngrijire a sănătății în care datele din mai multe surse pot fi ușor combinate pentru a răspunde la întrebări medicale.În schimb, Statele Unite au un sistem fragmentat care face extrem de dificilă abordarea acestor întrebări. Cu toate acestea, situația este nepieritoare. Datele din registrele farmaciei și defectele congenitale din Statele Unite sunt computerizate. Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act (2009) a fost adoptat pentru a stimula utilizarea universală a fișelor medicale electronice în Statele Unite și formarea unei rețele legate la nivel național care va oferi acces la date în aceste înregistrări.9 În mod ideal, aceste eforturi vor spori cantitatea de informații care ar putea fi folosită pentru a determina, de exemplu, dacă ornot aciclovir este un teratogen și pentru a răspunde la multe alte întrebări medicale importante.

Cu toate acestea, trebuie abordate probleme importante înainte de potențialul acestor se poate realiza un sistem. Confidențialitatea trebuie protejată ori de câte ori sunt utilizați identificatori pentru a lega date din mai multe surse. Calitatea datelor trebuie revizuită în mod critic pentru fiecare aplicație. De exemplu, vaccinurile pot fi obținute din surse precum alimente sau magazine cu reduceri care nu păstrează evidențe detaliate. Ignorarea acestor surse de expunere i-ar determina pe anchetatori să clasifice unii indivizi ca nevaccinați. Datele referitoare la prescripțiile completate au limitări inerente în sensul că nu este clar când, sau chiar dacă, medicamentul a fost efectiv utilizat, ducând la o posibilă clasificare greșită a expunerii. Aceste și alte probleme similare trebuie abordate și sunt abordate pentru a face posibilă utilizarea informațiilor electronice de sănătate pentru a monitoriza siguranța medicamentelor și a evalua beneficiile medicamentelor.

Studiul realizat de Pasternak și Hviid7 este util în demonstrarea siguranței aciclovirului în timpul sarcinii dar trebuie dezvoltate strategii suplimentare pentru a rezolva problemele rămase. Într-un moment în care sistemul de sănătate din Statele Unite se confruntă cu provocări financiare enorme, este important să nu ignorați sursele de date care ar putea răspunde la întrebări medicale critice.