St. George Island wurde erstmals zwischen dem 10. und 15. Jahrhundert von den Muscogee bewohnt, die alle durch Krankheiten getötet wurden. Mit der Ankunft europäischer Kolonisten im späten 18. Jahrhundert kam es zu einem intensiven Kampf um die Kontrolle. 1803 gaben die Creek-Indianer ein großes Stück Land, zu dem auch St. George Island gehörte, an den Händler John Forbes and Company ab, der als Forbes Grant bekannt war. 1823 suchte John Lee Williams dort Zuflucht. Aufgrund des Mangels an Nahrungsmitteln war seine Besatzung auf den großen Vorrat an Austern und Krabben auf der Insel angewiesen. Bald darauf erlebte die Insel einen Anstieg der Handelsaktivitäten, insbesondere entlang der Ufer des Flusses Apalachicola. Dies führte 1833 zum Bau des Leuchtturms Cape St. George auf der Insel. Der Leuchtturm wurde 1847/48 in zwei Meilen Entfernung abgerissen und wieder aufgebaut und 1851 durch einen Hurrikan zerstört. Er wurde außer Betrieb genommen während des amerikanischen Bürgerkriegs, diente aber später als Navigationsinstrument für ankommende Schiffe, bis es 1994 außer Dienst gestellt wurde. Hurrikane in den Jahren 1995 und 1998 untergruben den Turm. Unter dem Turm wurde ein neues Fundament errichtet, das jedoch 2005 einstürzte. Der Leuchtturm wurde seitdem rekonstruiert.

Anfang und Mitte des 20. Jahrhunderts wurde der Kiefernwald der Insel für die Terpentinproduktion in der Marine genutzt Geschäfte.

Während des Zweiten Weltkriegs war St. George Island ein Übungsplatz für B-24-Bomber aus dem nahe gelegenen Apalachicola.

1954 baute das US Army Corps of Engineers das Schiff Kanal bekannt als Bob Sikes Schnitt über St. George Island, wodurch Cape St. George Island oder „Little St. George Island“ entsteht und seine Abgeschiedenheit verbessert wird. Der Schnitt wird von der Fischereiflotte aus Apalachicola verwendet und bietet einen Zugang zu den Golfgewässern von der Bucht.