Inledning

Bicuspid aorta valve (BAV) är den vanligaste medfödda hjärtavvikelsen och förekommer hos 0,5% -1,4% av befolkningen ; denna anomali överförs sporadiskt genetiskt genom en autosomal-dominerande väg, med en 3: 1 manlig övervägande. 1 BAV är kliniskt viktigt, inte bara på grund av ventilrelaterade komplikationer (ventil dysfunktion, infektiv endokardit), men också på grund av dess samband med många vaskulära abnormiteter, inklusive aortadilatation2 (figur 1).

Figur 1. Ekokardiografiska bilder som bedömer bicuspid aortaklaff. A: Transthoracic parasternal kortaxlig vy som visar bicuspid aortaklaff med antero-posterior konfiguration. B: Transesofageal långaxelvy som visar onormal systolisk öppning (”doming”) av en bicuspid aortaklaff. Aortadilatation är uppenbar, börjar ovanför sinotubulär korsning och är maximal i den mitt uppåtgående delen av den tubulära aortan (prickad linje). stenos är närvarande, med en fibrös ås som uppstår från den septala delen av vänstra ventrikulära utflödeskanalen (pil). Ao, aorta; BAV, bicuspid aortaklaff; LA, vänster förmak; LV, vänster ventrikel; RA, höger atrium; RV, höger kammare.

Den rapporterade förekomsten av BAV-relaterad aortadilatation varierar från 33% -80%. Denna variation baseras på trösklar som används för att definiera dilatation, normala värden för ålder och kroppsyta och region av Olika typer av aortaaneurysmer har beskrivits beroende på vilken region som är inblandad, 3 är utvidgningen av mitten uppåtgående kanal (utvidgning vid den rörformiga stigande delen ensam) det vanligaste observerade mönstret.4 Ålder och BAV morfologi har också varit associerade med stigande aorta (AscAo) -dimension, även om morfologiens roll inte är klart definierad. 5, 6

Patofysiologi

Det finns fortsatt kontrovers mellan två teorier om patogenesen av aortadilatation hos patienter med BAV. En teori hävdar att AscAo-dilatation kan vara en följd av turbulens i blodflödet, med en primär hemodynamisk effekt som verkar från fostrets liv och resulterar i olika grader av stressinducerad aortadegeneration. Även om denna hypotes har fördelen med relativ enkelhet, tyder vissa studier på att hemodynamiska förändringar ensamma inte kan vara ensamma för aortadilatationen hos dessa patienter.7 Den andra teorin lyfter hypotesen om närvaron av en medfödd medfödd defekt i aortastrukturen. Sambandet mellan cusp-arrangemang och AscAo-sjukdom kan förklaras av onormala utvecklingsmönster för neurala crestceller, och strukturella abnormiteter skulle inträffa på cellnivå oavsett den hemodynamiska lesionen.8 Denna teori har blivit allt populärare under det senaste decenniet och har lett till mer aggressiva rekommendationer för behandling av proximal aorta hos dessa patienter. Det finns några bevis som stöder den dominerande medfödda väggavvikelsen:

• • Hos BAV-patienter (inklusive barn) med normalt fungerande aortaklaff har signifikant proximal aortaförstoring observerats jämfört med åldersmatchade normala kontroller. En ’normalt’ fungerande BAV är emellertid i sig stenotisk, med icke-axiellt och turbulent flöde även om det inte finns någon transvalvulär tryckgradient. Detta flöde är mycket excentriskt och orsakar onormala spiralformade flödesmönster i den proximala aortan.9 Dessa onormala hemodynamiska mönster verkar över långa tidsperioder och kan leda till asymmetriska stressinducerade aortaväggsskador med efterföljande dilatation av specifika aortasegment.

• • Patienter med BAV har visat sig ha större aortarot och AscAo-diametrar än patienter med tricuspid aortaklaff (TAV), även efter matchning för hemodynamisk svårighetsgrad av klaffskador.5 Emellertid strålexcentricitet som sker genom BAV har inte analyserats.

• • AscAo-dilatation kan uppstå även efter byte av aortaklaffen.10

• • En inneboende väggavvikelse skulle stödjas av demonstrationen av en histopatologisk abnormitet bakom AscAo-komplikationer i BAV, nämligen cystisk medial degeneration. Detta patologiska fynd har observerats i aortorna hos patienter med BAV innan aneurysmbildning uppträder och består av en reducerad extracellulär matrixkomponent och ökade matrixnedbrytningsenzymer i aorta. 11, 12, 13 Intressant, även om liknande histologiska och biomolekylära förändringar förekommer i BAV och Marfan aortas, fördelningen av dessa förändringar skiljer sig åt i båda förhållandena, och till och med i TAV-aneurysmer (tabell 1), som förespråkar en primär roll för hemodynamik i utvecklingen av reaktiv aortaväggsrenovering.

  Tabell 1 .Histopatologi av cystisk medial degeneration

  Karakteristisk	BAV-aneurysm	Marfan-aneurysm	TAV-aneurysm
  Reduktion av ECM-komponenter	Öka VSMC-apoptos: minskad produktion av ECM-proteiner
  	Elastinfragmentering: förlust av strukturellt stöd och elasticitet
  	FB-1-brist: avskiljning av VSMC från elastin- och kollagenmatris (matrisstörning)		Mindre grad av förändringar
  Öka matrisnedbrytningsenzymer	Öka MMP -2Öka MMP-9 Öka MMP2 / TIMP-1	Öka MMP-12	Öka MMP-13
  Spatial CMD distribution	Asymmetrisk	Omkrets	Begränsad till aneurysmal region

  BAV , bicuspid aortaklaff; CMD, cystisk medial degeneration; ECM, extracellulär matris; FB, fibrillin; MMP, matrismetalloproteinas; TAV, tricuspid aortaklaff; TIMP, vävnadsinhibitor av metalloproteinas; VSMC, vaskulära glatta muskelceller.

• • Slutligen har det föreslagits att BAV-sjukdom har hög ärftlighet, med beslutsamhet nästan helt genetisk. I stora familjeundersökningar har förekomsten av BAV hos förstegrads släktingar (FDR) hos en individ med BAV rapporterats vara 9%. Dessutom har vissa studier rapporterat aorta rotdilatation, thorax aorta aneurysm eller aorta dissektion hos upp till en tredjedel av FDR av BAV patienter oavsett om BAV var närvarande eller ej. 14, 15 Även om flera potentiella genställen för BAV och AscAo aneurysmer har varit föreslagits har ingen bestämd plats fastställts som ansvarig för aortadilatation i BAV.

Naturhistoriens utvidgningshastighet

Aortadilatation har dokumenterats i barndomen, vilket antyder att detta processen börjar tidigt i livet. Information om progressionstakten för aortasjukdom associerad med BAV varierar mycket, med studier som rapporterar .30,3-1,1 mm per år (mm / år) .7 I Olmsted County-studien var förekomsten av AscAo-dilatation (> 40 mm) var 15%, och i en delmängd av patienter med upprepade mätningar ökade prevalensen till 39% .16 Även om många riskfaktorer är associerade med dilatation av aorta (högt blodtryck, manligt kön, signifikant den viktigaste variabeln är troligen ålder. Både pediatriska och vuxna studier har rapporterat att, jämfört med TAV-associerade aneurysmer, förstoras BAV-relaterat aneurysm snabbare och uppträder vid en signifikant yngre ålder. 6, 7 Dessutom är progressiv dilatation av aorta vanligare hos patienter med större aortor vid baslinjen.

Aortadissektion och bristning

Även om den mest fruktade aortakomplikationen hos BAV-patienter är aortadissektion, förblir den faktiska förekomsten av denna komplikation under debatt. Prevalensen varierar beroende på den studerade kohorten, med en sammanlagd uppskattning av fall på 4% .17, 18 Vissa rapporter från remisscentra föreslog en risk för aortadissektion 5-9 gånger högre i BAV än i TAV, medan andra observerade ingen sådan association .7, 19 Nya studier har gett en lägre risk. I Toronto-serien 20 var prevalensen av dissektion 0,1% per patientuppföljningsår, och i Olmsted County-studien var den 25-åriga kohortrisken för aortadissektion efter ekokardiografisk diagnos 0,5% .21

Faktum är att BAV-associerade AscAo-aneurysmer dissekerar och brister med ett storleksintervall som är jämförbart med aneurysmer från andra etiologier (medelvärde: 60 ± 12mm; intervall: 30-108mm) .22 Den ökade risken för dissektion och brott associerad med BAV beror på den högre prevalensen och frekvensen av aortadilatation, som inträffar vid en betydligt yngre ålder än idiopatiska AscAo-aneurysmer. 7, 19 En jämförelse mellan BAV- och TAV-patienter visade att, även om BAV-patienter hade en högre aortatillväxt ( 1,9 vs 1,3 mm / år) var förekomsten av bristning och dissektion likartad.7 Trots snabbare tillväxthastigheter inträffar negativa händelser i liknande hastigheter och med liknande aortadiametrar.

Patienter med Marfan syndrom har en mycket högre livstids sannolikhet för aortadissektio n (40%) än patienter med BAV. Eftersom BAV-sjukdomen är ~ 100 gånger vanligare än Marfans syndrom, är BAV-sjukdomen ansvarig för lika eller större antal aortadissektioner än Marfans syndrom.22

Diagnos och övervakning

Transthoracic echocardiogram (TTE) är vanligtvis den primära bildtekniken för diagnos av BAV (figur 1), eftersom den identifierar patienter i vilka aortaroten eller AscAo förstoras och bedömer deras progression över tid. Det normala intervallet (AscAo och aorta rotdiameter2) måste korrigeras för ålder och kön.Dessa TTE-mätningar korrelerar nära mätningar med multidetektor datortomografi (CT) scan23 och magnetisk resonanstomografi (MRI), 24 vilket tyder på att TTE är en exakt bildmodalitet. Ändå kan standard TTE kanske inte visualisera hela AscAo och kan misslyckas med att detektera dess största diameter, vanligtvis mest uttalad i den proximala till mitten av AscAo. Det rekommenderas att en MR- eller CT-skanning utförs för att utvärdera hela AscAo när den inte är tillräckligt visualiserad av ekokardiogram. Det är också rimligt att utföra en baslinje-MR- eller CT-skanning när aortadilatation (≥45 mm) först diagnostiseras, vilket skulle fungera som en referensmått under uppföljningen om skillnader mellan seriella ekokardiogram påträffas. En MR-skanning kan exakt upptäcka och mäta aortaaneurysmer och bekräfta ventilanatomi, vilket undviker kontrast och strålningsexponering. Nyligen har onormalt systoliskt spiralformat flöde demonstrerats med 4-dimensionell MR, och graden och riktningen av flödesstrålexcentricitet kan vara avgörande för att bestämma risken för segmentell aneurysmbildning.9 Den specifika aortaanatomin kan diktera vilken bildstudie som är optimal. Till exempel, när aneurysmer involverar aortaroten, är MR att föredra framför CT, eftersom CT avbildar roten mindre bra och är mindre exakt när det gäller dimensionering av dess diameter. Om det finns en kontraindikation mot CT och MR, är TEE ett rimligt alternativ som är klart överlägset TTE för att bedöma aneurysmer som ligger i aortaroten (Figur 1), aortabågen och fallande aorta. Kombinationen av TTE och CT-angiogram med flera skivor kan ge all information som krävs om operationen planeras.

När en aorta-aneurysm i bröstkorgen först detekteras är det inte möjligt att bestämma dess tillväxthastighet, och det är är därför lämpligt att få en upprepad avbildningsstudie 6 månader efter den första studien. Om aneurysmens storlek förblir oförändrad är det i de flesta fall rimligt att få en avbildningsstudie på årsbasis.25 Detta gäller även efter byte av aortaklaffen, eftersom progressiv aortadilatation kan uppstå. Uppföljningsutvärdering bör övervägas med kortare intervall beroende på aortadimensioner, expansionshastighet och fysisk aktivitet. Hos BAV-patienter utan signifikanta ventilskador och normal aortadiameter kan ett ekokardiogram varannan år vara tillräckligt.

Slutligen bör screening av FDR hos BAV-patienter övervägas för att upptäcka missbildning av aortaklaffen och utvidgad AscAo. TTE kan pålitligt identifiera FDR med strukturella hjärtavvikelser14, 26 (figur 2). FDR: s naturhistoria med en mild dilaterad aortarot och en TAV-fenotyp är dock okänd. Därför behövs långsiktiga uppföljningsstudier av denna population, både för att bestämma utvidgningshastigheten och i sin tur för att fastställa frekvensen för seriell TTE-screening, vilket rimligen skulle kunna upptäcka aortadilatation innan komplikationer uppstår. 14

Figur 2. Algoritm som visar allmänt tillvägagångssätt för hantering och övervakning av aortadilatation. Ao, aorta; AscAo, stigande aorta; BAV, bicuspid aortaklaff; CT, datortomografi; CV, kardiovaskulär; FDR, första gradens släktingar; MR, magnetisk resonanstomografi; SBP, systoliskt blodtryck; TTE, transthoracic echocardiogram.a Överväg tidigare uppföljning om klaffdysfunktion är närvarande. BSeriejämförelser av bilder gjorda med samma bildteknik, sida vid sida, på samma aortanivå.

Management Medical Management

Förutom rutinmässig bildanalys bör patienter med BAV få information om risken för dissektion och aneurysmbildning, liksom de typiska symptomen på akut aortadissektion (Figur 2).

Aktiviteter eller livsstil bör modifieras eftersom hög intensitet , tävlings- och kollisionssporter är potentiellt farliga och kan utlösa aortadissektion eller bristning i mer än milda dilaterade aortor (45 mm) .27

Associerade kardiovaskulära riskfaktorer såsom högt blodtryck bör kontrolleras aggressivt hos dessa patienter. β-blockerare kan administreras för att fördröja eller förhindra utvidgning eller progression av aorta-rot hos BAV-patienter (i avsaknad av allvarlig aorta-uppstötning) .25, 26 Begränsningen för denna rekommendation baseras dock på effekten av β-blockeringsbehandling i Marfan , 28 och bör därför bekräftas av ytterligare forskning. Även om vissa studier gav en fördel med angiotensinreceptorblockerare och angiotensinkonverterande enzymhämmare hos personer med Marfans syndrom, 29, 30, finns det för närvarande inga data som visar en liknande fördel med dessa terapier vid BAV-aneurysmsjukdom.

Den medicinska hanteringen av BAV-sjukdom omfattar för närvarande inte statiner, vilket potentiellt kan begränsa aortadilatation genom att reducera matrixmetalloproteinasuttryck och förbättra endotelfunktionen via ökad endotel kväveoxidsyntas.31 En nyligen randomiserad, placebokontrollerad studie med deltagare med mild eller måttlig aortastenos visade att statiner inte förändrade aortaklaffrelaterade händelser eller progression av aortaklaffstenos.31 Endast ~ 5% av deltagarna i studien hade BAV. Ytterligare forskning fokuserad på effekterna av statiner på AscAo-utvidgning, dissektion och bristning hos patienter med BAV-sjukdom är motiverad.

Kirurgi

Den optimala tidpunkten för aortakirurgi hos patienter med BAV utan indikation för ventilkirurgi är fortfarande osäker på grund av de begränsade tillgängliga uppgifterna om den naturliga historien för asymptomatisk aortadilatation (figur 2). AscAo-diametern är den dimension som oftast används för att bestämma storleken på den förstorade aortan och är ett viktigt kriterium för att rekommendera elektiv kirurgi hos asymptomatiska patienter med aortaaneurysm. Nuvarande riktlinjer anger att kirurgi för att reparera aortaroten eller ersätta AscAo är indikerad hos patienter med TAV om aortarotens eller AscAo-diametern är ≥55 mm, och att formler som innehåller höjd och aorta tvärsnittsarea för patienter med liten statur bör användas. 25, 32, 33 Lägre tröskelvärde (≥50 mm) rekommenderas för Marfan- och BAV-patienter. Baserat på de senaste långsiktiga uppföljningsstudierna är dock skillnaderna mellan båda enheterna betydande. Patienter med BAV faller antagligen mellan de två ytterligheterna i ett spektrum av tillstånd som representeras av Marfans syndrom och degenerativ AscAo-aneurysm, och storlekskriterier för kirurgiskt ingripande kan vara mellan de som fastställts för båda tillstånden (50 respektive 55 mm). Hos BAV-patienter med riskfaktorer som aortakoarktation, svår aortastenos eller FDR med en historia av aortaruptur eller dissektion, är kirurgi tillrådligt när AscAo är ≥50 mm, och hos de som genomgår elektiv aortaklaffbyte när det är ≥ 45 mm. Expansionstakten har visat sig vara en annan viktig förutsägare för bristning. En tillväxttakt över 10 mm / år har traditionellt betraktats som en indikation för kirurgi.34 De senaste framstegen inom området kardiovaskulär avbildning har förbättrat reproducerbarheten för seriemätningar. Följaktligen finns det en allmän överenskommelse att acceptera en expansionshastighet på mer än 3 mm / år som gränsvärdet för att indikera operation, förutsatt att jämförelser har gjorts exakt sida vid sida, med samma bildteknik och på samma nivå av aorta. Slutligen måste interventionskriterier vägas noggrant mot kirurgisk risk, både för patienten (ålder, comorbiditeter etc.) och för centrumet. Vid de bästa centra är den nuvarande sjukhusdödligheten för elektiv kirurgi av AscAo hos unga patienter utan komorbiditeter cirka 2%. 34, 35 Patientegenskaper, aortaklaffadysfunktion, lokalisering av aortadilatation och typ av operation bör övervägas i beslutsprocessen .

Det finns flera möjliga kirurgiska alternativ, och valet beror på placeringen av aneurysm, den distala omfattningen av aortainflytande och önskad antikoagulationsstatus (Tabell 2) .36, 37 Om ventilreparation eller en ventilsparande intervention övervägs, TEE kan utföras före eller intraoperativt för att definiera anatomin hos käftarna och AscAo.38

Tabell 2. Kirurgiska alternativ för bicuspid aortaventilsjukdom

AscAo, stigande aorta; BAV, bicuspid aortaklaff.

Slutsats

BAV-sjukdom har en hög förekomst av AscAo-utvidgning och motiverar aggressiv kontroll av högt blodtryck och uppföljning genom bildteknik. När AscAo-diametern når 45 mm indikeras årlig avbildning med ekokardiografi.Alternativt kan MR eller CT övervägas, särskilt som en baslinjestudie som skulle tjäna till ytterligare jämförelser när det behövs under uppföljningen. Även om det finns begränsade uppgifter om profylaktisk intervention, föreslås det att elektiv kirurgisk reparation av BAV-associerad aortadilatation bör rekommenderas mer aggressivt, med en diameter på 50-55 mm beroende på patientens egenskaper och förekomsten av riskfaktorer, och vid 45 mm i de med samtidig indikation för utbyte av aortaklaffar.

Dessutom bör screening med ekokardiografi erbjudas FDR hos patienter med BAV, eftersom chansen att hitta signifikanta tysta valvulära eller aorta missbildningar är betydande, och tidig diagnos kan förhindra sjukligheten och dödligheten relaterade till dem.

Intressekonflikter

Ingen förklarad.