Smith växte upp i fattigdom och dunkelhet. Hon kan ha gjort ett första offentligt framträdande i åldern åtta eller nio på Ivory Theatre i sin hemstad. Omkring 1913 turnerade hon i en show med Ma Rainey, en av de första av de stora bluesångarna, från vilken hon fick lite utbildning. I flera år reste Smith genom söderna och sjöng i tältföreställningar och barer och teatrar i små städer och i sådana städer som Birmingham, Alabama; Memphis, Tennessee; och Atlanta och Savannah, Georgia. Efter 1920 gjorde hon sitt hem i Philadelphia, och det var där hon först hördes av Clarence Williams, en representant för Columbia Records.

I februari 1923 gjorde Smith sina första inspelningar, inklusive klassikern ”Down Hearted Blues ”, som blev en enorm framgång och sålde mer än två miljoner exemplar. Hon gjorde totalt 160 inspelningar, varav många åtföljdes av några av de stora jazzmusikerna på den tiden, inklusive Fletcher Henderson, Benny Goodman och Louis Armstrong. Hennes mest anmärkningsvärda låtar inkluderade ”Tain’t Nobody’s Biz-ness If I Do”, ”Careless Love Blues”, ”Empty Bed Blues”, ”Nobody Knows You When You’re Down and Out” och ”Gimme a Pigfoot” . ”

Smiths ämne var det klassiska materialet för blues: fattigdom och förtryck, kärlek – förrådt eller obesvarad – och stoisk acceptans av nederlag i händerna på en grym och likgiltig värld. Hon var känd för sin rika kontrasterande röst och sin hisnande emotionella intensitet. Den stora tragedin i hennes karriär var att hon överlevde det aktuella i sitt idiom. I slutet av 1920-talet minskade hennes skivförsäljning och hennes berömmelse med den stora depressionen och när sociala krafter förändrade ansiktet på populärmusik och förstörde den jordiska realismen av de känslor som hon uttryckte i sin musik. Hennes gradvis ökande alkoholism ledde till att ledningarna blev försiktiga med att engagera henne, men det finns inga bevis för att hennes faktiska sångförmåga någonsin minskat.

Känd under sin livstid som ”Blues Empress”, var Smith en djärv, ytterst självsäker konstnär som ofta föraktade användningen av en mikrofon och vars konst uttryckte frustrationer och förhoppningar av en hel generation svarta amerikaner. Hon dök upp i en kortfilm, St. Louis Blues (1929), sedan 2006 bevarad i National Film Registry of the US Library of Congress. Filmen, baserad på sångtexten, som Smith sjunger, är den enda kända filmen av sångaren och visar hennes känslomässiga kraft. Hon dog av skador som drabbats av en trafikolycka. Det sägs att om hon hade varit vit skulle hon ha fått medicinsk behandling som skulle ha räddade hennes liv, och Edward Albee gjorde detta till ämne för hans pjäs The Death of Bessie Smith (1960). Hon infördes i både Blues Hall of Fame (1980), i sin första klass och Rock and Roll Hall of Fame (1989).