En klinisk studie från NIDA-stöd, maternell opiatbehandling: Mänsklig experimentell (MOTHER) studie, har visat att buprenorfin är ett säkert och effektivt alternativ till metadon för behandling av opioidberoende under graviditeten. Kvinnor som fick något av läkemedlen upplevde liknande frekvenser av graviditetskomplikationer och födde spädbarn som var jämförbara med nyckeltal för nyfödda och hälsa. Dessutom hade spädbarn födda till kvinnor som fick buprenorfin mildare symtom på neonatalt opioiduttag än de som föds till kvinnor som fick metadon.

Metadon- och buprenorfinunderhållsbehandling används ofta i stor utsträckning för att hjälpa individer med opioidberoende att uppnå och upprätthålla avhållsamhet. Metadon har varit standard för vård under de senaste 40 åren för opioidberoende gravida kvinnor. Intresset ökar emellertid för den möjliga användningen av buprenorfin, ett nyligen godkänt läkemedel, som ett annat alternativ för behandling av opioidberoende under graviditeten.

”Våra resultat tyder på att buprenorfinbehandling under graviditeten har några fördelar för spädbarn jämfört med metadon och är lika säkra, säger Dr. Hendrée Jones, som ledde multicenterstudien medan han var vid Johns Hopkins University School of Medicine och nu är på RTI International.

En rigorös försöksdesign

Metadonunderhållsterapi (MMT) ökar en opioidberoende kvinnas chanser för en problemfri graviditet och en frisk baby. Jämfört med fortsatt opioidmissbruk sänker MMT risken för att utveckla smittsamma sjukdomar, inklusive hepatit och HIV; av upplever graviditetskomplikationer, inklusive spontan abort och missfall, och att ha ett barn med utmaningar inklusive låg födelsevikt och neurobeteende problem.

Tillsammans med dessa fördelar kan MMT också p orsaka en allvarlig negativ effekt. Liksom de flesta läkemedel kommer metadon in i fostrets cirkulation via moderkakan. Fostret blir beroende av läkemedlet under graviditeten och upplever vanligtvis abstinens när det skiljer sig från placentacirkulationen vid födseln. Symtomen på abstinens, känd som neonatal abstinenssyndrom (NAS) inkluderar överkänslighet och hyperirritabilitet, tremor, kräkningar, andningssvårigheter, dålig sömn och lågkvalitativa feber. Nyfödda med NAS kräver ofta sjukhusvistelse och behandling, under vilka de får mediciner (ofta morfin) i avtagande doser för att lindra sina symtom medan deras kroppar anpassar sig till att bli opioidfria.

MORNA forskare antog att underhåll av buprenorfin skulle kunna ger metadons fördelar för gravida kvinnor med mindre neonatal nöd. Buprenorfin, som metadon, minskar begäret till opioider och lindrar abstinenssymptom utan säkerhets- och hälsoriskerna i samband med förvärv och missbruk av droger. Terapeutisk dosering med buprenorfin, som med metadon, undviker de extrema fluktuationerna i opioidblodkoncentrationer som förekommer vid opioidmissbruk och lägger fysiologisk stress på både modern och fostret. Till skillnad från metadon är emellertid buprenorfin en partiell snarare än full opioid och kan därför orsaka mindre allvarligt fosteropioidberoende än metadonbehandling.

MOTHER-studien rekryterade kvinnor eftersom de sökte behandling för opioidberoende vid sex behandlingscentra i USA och en i Österrike. Alla kvinnor var 6 till 30 veckor gravid. Forskargruppen inledde behandling med morfin för varje kvinna, stabiliserade sin dos och följde sedan med den dagliga administreringen av buprenorfinbehandling eller MMT under resten av graviditeten. Under hela försöket ökade teamet varje kvinnas läkemedelsdos efter behov för att lindra abstinenssymptom.

Studien innehöll designfunktioner för att säkerställa att dess resultat skulle vara giltiga. Bland de mest anmärkningsvärda var åtgärder som vidtagits för att förhindra fördomar som kan uppstå om personal och deltagare visste vilket läkemedel en kvinna fick.

För att behandla deltagarna utan att veta vilken medicin varje kvinna fick, skrev studieläkarna alla recept i par, en för varje medicinering, i motsvarande styrkor. Studieapotekare matchade patientens namn och ID-nummer till hennes läkemedelsgrupp och fyllde endast receptet för det läkemedel hon tog.

Varje dag löste deltagarna upp sju tabletter under tungan och svällde sedan en sirap. Om en kvinna var i buprenorfingruppen innehöll en eller flera av hennes tabletter läkemedlet, beroende på hennes föreskrivna dos, medan resten av tabletterna och sirapen var placebo. Om en kvinna var i metadongruppen innehöll sirapen medicinen i hennes föreskrivna styrka och alla tabletterna var placebo. På det här sättet verkade varje kvinnas komplement av mediciner identiskt med det för alla andra deltagare.Placebotabletterna och sirapen var utformade för att se ut, smaka och lukta som de aktiva medicinerna.

Så bra för mödrar, bättre för spädbarn

Av 175 kvinnor som startade en studiemedicin, 131 fortsatte tills de födde. De som fick MMT och de som fick buprenorfin upplevde liknande graviditetskurser och resultat. De två grupperna av kvinnor skilde sig inte signifikant i moderns viktökning, positiva läkemedelsskärmar vid födseln, procent av onormala fostrets presentationer eller behovet av kejsarsnitt, behovet av analgesi under förlossningen eller allvarliga medicinska komplikationer vid förlossningen.

Som MORNA-forskarna antagit, upplevde spädbarn vars mödrar behandlades med buprenorfin mildare NAS än de spädbarn som exponerades för metadon (se diagram). Medan de flesta spädbarn i båda grupperna krävde morfin för att kontrollera NAS, behövde buprenorfingruppen i genomsnitt bara 11 procent lika mycket, avslutade sin avsmalning på mindre än hälften av tiden och stannade på sjukhuset ungefär hälften så länge som de spädbarn som utsattes för metadon.

På Dr. Gabriele Fischers medicinska universitet i Wien i Österrike blev tre kvinnor gravida för andra gången under den tid som MORN registrerade deltagare. Denna utveckling gjorde det möjligt för forskare att jämföra de två läkemedlens relativa säkerhet och effekt hos enskilda kvinnor såväl som mellan grupper. Under sin andra graviditet tog var och en av de tre kvinnorna det alternativa läkemedlet till det hon tog under sin första graviditet. I varje fall uppvisade barnet som föddes efter buprenorfinbehandling mildare NAS-symtom än det som föddes efter metadonbehandling. Detta resultat antyder att skillnader i effekterna av de två medicinerna, snarare än kvinnors individuella skillnader i fysiologi, ligger till grund för gruppens resultat.

”Buprenorfin kan vara ett bra alternativ för gravida kvinnor, särskilt de som inte är behandling eller som blir gravida medan de tar detta läkemedel, ”säger Dr. Jones.” Om en patient har underhåll av metadon och är stabil, bör hon dock vara kvar på metadon. ”

Nästa frågor

MORNA forskare observerade att även om kvinnorna i deras buprenorfin- och metadongrupper gynnades lika mycket av behandlingen, var bortfallet högre i buprenorfingruppen (33 mot 18 procent). Denna skillnad var inte statistiskt signifikant. Forskarna spekulerar att om det är meningsfullt kan det bero på andra faktorer än olika svar på de två medicinerna. De antar att de experimentella behandlingsprotokollen kan ha flyttat patienter från morfin till buprenorfin för snabbt, vilket orsakat obehag, eller att buprenorfin kan ha varit lättare än metadon att avbryta när kvinnor bestämde sig för att avstå.

MAMMAR-studien gjorde inkluderar inte kvinnor med vissa drogmissbruk som vanligtvis är comorbid med opioidmissbruk. ”Framtida studier bör jämföra neonatal abstinenssyndrom, födelseresultat och moderns resultat av dessa två läkemedel för gravida kvinnor som också missbrukar alkohol och bensodiazepiner”, säger Dr. Jones.

”Fältet behöver också data om nyfödda resultat när gravida kvinnor behandlas med buprenorfin i kombination med naloxon, den nuvarande första linjen av buprenorfinbehandling för opioidberoende, ”konstaterar dr. Jones. MOR-studien administrerade buprenorfin utan naloxon för att undvika att fostret exponerades för ett andra läkemedel med potentiella biverkningar.

”Forskningsutmaningar som återstår efter denna lysande studie är att bestämma de faktorer som resulterade i den differentiella bortfallshastigheten mellan de två läkemedlen, säger Dr. Loretta P. Finnegan, som gjorde banbrytande arbete för bedömning och behandling av NAS. ”Dessutom måste forskare göra uppföljningsundersökningar på dessa barn för att bestämma den långsiktiga betydelsen av skillnaderna i nyfödda abstinenser symtom. ” Dr. Finnegan, nu president för Finnegan Consulting, var tidigare medicinsk rådgivare till direktören för Office of Research on Women’s Health vid National Institutes of Health.

”Neonatal abstinence syndrome är en fruktansvärd upplevelse för spädbarn. , och det finns ett stort behov av att förbättra vården för detta tillstånd, säger Dr. Jamie Biswas från NIDA: s avdelning för farmakoterapier och medicinska konsekvenser av drogmissbruk. ”Dr. Jones studie är ett utmärkt bidrag till detta område av klinisk forskning, och de robusta resultaten bör ge fler behandlingsalternativ för ett syndrom som drabbar tusentals spädbarn varje år. ”

Källor:

Unger, A., et al. Slumpmässiga kontrollerade studier under graviditet: Vetenskapliga och etiska aspekter. Exponering för olika opioida läkemedel under graviditeten i en intraindividuell jämförelse. Addiction 106 (7): 1355–1362, 2011. Fulltext

Jones, H.E., et al. Neonatal abstinenssyndrom efter exponering för metadon eller buprenorfin. New England Journal of Medicine 363 (24): 2320–2331, 2010.Fulltext