Sammanfattning

Inledning

Coronary artery bypass graft (CABG) kirurgi är en väl accepterad behandling hos patienter med svår kärlkramp sedan 1970-talet.1 Lindring av angina symtom är fortfarande CABG: s främsta mål att uppnå bättre livskvalitet, samt att öka livslängden (LE). Idag används flera olika ymptekniker, men i början användes endast venösa ledningar. Även om arteriella transplantat idag är att föredra, används fortfarande två venösa transplantat i stor utsträckning.3 Eftersom åderförkalkning i ventransplantation har visat sig vara mer aggressiv än VD, är det fortfarande mycket viktigt att utvärdera detta på lång sikt. term.6 Dessutom har det visat sig att vissa delmängder av patienter kan ha bättre LE.7,8 Av denna anledning uppdaterade vi det 30-åriga resultatet av de första 1041 på varandra följande patienterna som genomgick venös CABG mellan 1971 och 1980. Eftersom det perioden omfattar nästan hela livscykeln efter proceduren, vi kunde beräkna den exakta LE för undergrupper av patienter och att undersöka förekomsten av åderförkalkning i ventransplantaten.

Metoder

Patientpopulation

Baslinjeegenskaperna och tidigare uppföljningsrapporter upp till 20 år har beskrivits i detalj tidigare. 9–11 Sammanfattningsvis har alla 1041 på varandra följande patienter mellan 1971 och 1980 med svår ischemi som genomgått en första isolerad venös CABG-proc studium i Erasmus Medical Center Rotterdam inkluderades i denna studie. Inga inre bröstartärtransplantat användes. Alla patienter genomgick preoperativ samkatisering. Baslinjevariabler, data om preoperativ kateterisering och peri-procedurdata samlades in, när de var tillgängliga och lagrade, först på en HP-85 mikrodator och senare på en huvudram PDP-dator. Det första databasprogrammet skrevs i BASIC.

Indikationen för kirurgi baserades på angina, stabil eller instabil, refraktär till maximal farmakologisk behandling tillgänglig vid den tiden (huvudsakligen en kombination av nitrater och betablockerare; kalcium antagonister var ännu inte tillgängliga) och resultaten vid kateterisering. Både valbara och akuta operationer ingick. Uteslutna var de patienter som behövde ytterligare kirurgi såsom ventilbyte eller aneurysmektomi. Studien överensstämmer med Helsingforsdeklarationen.

Uppföljning

Uppföljningsstatus erhölls genom att granska sjukhusjournalerna och från allmänläkare och civila register i september 2007 av alla patienter som levde vid den tidigare uppföljningen 1997. Data samlades in om dödsfall och upprepade koronar revaskulariseringsprocedurer.Vid behov kontaktades patienter via telefon. Uppföljningen slutfördes på 98%. Överlevnadsstatus för 18 patienter som hade flyttat utomlands kunde inte hämtas och de senaste tillgängliga uppföljningsdata användes.

Statistisk analys

Kumulativa överlevnadsanalyser konstruerades med Kaplan –Meier-metoden. Bland patientundergrupper användes Mantel- och Haenszel-log-rank-testet för att jämföra överlevnadskurvor. Den förväntade överlevnaden i en referenspopulation beräknades med ålders- och könsspecifik mortalitetsdata från Nederländerna 1975 (www.cbs.nl) och jämfördes med överlevnad hos patienter efter CABG. Eftersom medelåldern för vår studiepopulation var 53 år och 88% var män, vägdes dödsriskerna därefter. Cox proportionella riskmodell användes för att identifiera oberoende riskfaktorer i 30 års dödlighet. Förvalda baslinjeegenskaper var ålder, kön, diabetes, högt blodtryck, dyslipidemi, aktuell rökning, omfattning av VD och nedsatt fraktion från vänster kammare (LVEF) (< 0,55). För att undersöka om ’utseendet’ eller behovet av återintervention har förändrat LE hos någon kranskärlspatient i hans / hennes livslängd lade vi till upprepad revaskularisering som en tidsberoende kovariabel i Cox-modellen.

Proportionalitet av faror testades grafiskt baserat på visuell inspektion av log-log-överlevnadskurvor och genom att utföra ett formellt proportionalitetstest baserat på Schoenfeld-rester för varje variabel i modellen. Cox-regressionsanalyser visade inga statistiskt signifikanta interaktioner med tiden. Vi beräknade en linjär krympningsfaktor för regressionskoefficienterna med bootstrapping. Ett viktigt problem med regressionsmodellering är att regressionskoefficienterna är överskattade för prediktiva ändamål. Vi beräknade en linjär krympningsfaktor för regressionskoefficienterna med bootstrapping, inklusive konfidensintervall. Skillnaden mellan prestanda i bootstrapproverna och originalprovet är en uppskattning av optimismen i den uppenbara prestandan (felkalibrering). Denna skillnad beräknas i genomsnitt för att få en stabil uppskattning av optimismen. ’Krympta’ koefficienter beräknades genom multiplicering av standardkoefficienterna med krympningsfaktorn, vilket kan ta värden mellan 0 och 1. Modellens prognostiska förmåga, dvs. förmågan att skilja mellan de överlevande och de som dog, uppskattades med c-statistik. C-statistiken ger en kvantitativ sammanfattning av den diskriminerande förmågan hos en prediktiv modell. Värdet 0,5 indikerar att modellen inte har någon diskriminerande förmåga, och värdet 1,0 representerar perfekt diskriminering. C-indexet är den generaliserade formen av c-statistiken för censurerad data, 12 som specifikt innehåller censureringsinformation, är rimlig och tillförlitlig.13 Kalibrering avser om modellen överensstämmer med de observerade sannolikheterna och bedömdes med Hosmer-Lemeshow-statistiken . Dessa statistiska analyser utfördes med S-plus-programvara (MathSoft, Inc., Seattle WA, version 2000).

I den multivariabla modellen användes multipel imputering för att hantera de 167 patienter i vilka LVEF saknades . Flera imputeringsmetoder är kända för att vara överlägsna kompletta fallanalyser.14 För alla tester ansågs ett P-värde < 0,05 (dubbelsidig) betraktas som signifikant.

Livslängd

LE efter CABG beräknades från området under kurvan Kaplan – Meier.15 För att beräkna den exakta LE förlängdes kurvorna utöver 30 år med hjälp av ålders- och könsspecifika dödlighetsdata från referenspopulationen i Nederländerna, förutsatt att de få CABG-patienter som hade överlevt 30 år skulle ha liknande ytterligare LE som sina ålders- och könsmatchade kamrater. Bland patientundergrupper användes Mantel och Haenszel log-rank test för att jämföra förväntade livslängder.

Resultat

Överlevnad

Medelåldern vid första operationen var 53 år (± 8 år) och 88% var män (tabell 1). Enstaka VD var närvarande hos 19% av patienterna och LVEF var nedsatt hos 27%. Diabetes var närvarande hos 9% av patienterna, dyslipidemi hos 22%, högt blodtryck hos 22% och nuvarande rökning hos 53%. Medianuppföljningen var 29 år (intervall 26–36 år). Vid uppföljningen var 196 patienter fortfarande vid liv, varav 10 patienter (1%) nådde 90 års ålder. Kumulativ överlevnad vid 10-, 20- och 30 år var 77%, 40% respektive 17% (figur 1). Dödligheten var 3,2% under det första året (inklusive 1,2% peri-operativ dödlighet), som sedan minskade till 0,9% under det tredje året. Därefter ökade dödligheten till 4% per år fram till 15: e året. Mellan 15 och 20 år minskade den årliga dödligheten till 3,5%, följt av en ytterligare minskning mot 2,5% per år efter 20 år. Mellan 10 och 25 års uppföljning var överlevnaden efter CABG 10–15% lägre än i normalpopulationen (matchad för ålder och kön).Utöver 25 år konvergerade överlevnad efter CABG till normalpopulationens.

Re-intervention

Sammantaget 623 koronar re-interventioner utfördes hos 373 av de 1041 patienterna (36%). Upprepad CABG utfördes hos 309 patienter, angioplastik hos 148 patienter och 64 utfördes både en re-CABG och angioplastik. Minst tre re-interventioner behövdes hos 35 patienter, fyra re-interventioner behövdes hos 15 patienter och fem re-interventioner behövdes hos 12 patienter. Under de första tre åren efter indexoperationen utfördes endast re-CABG medan angioplastik ännu inte var tillgänglig. Fram till åttonde året var den årliga incidensen av återintervention (justerat för antalet patienter i riskzonen) 1,8% (figur 2). Mellan 8 och 13 år mer än fördubblades återinsatsnivån till 4,2% per år. Därefter, fram till år 20, minskade återinsatsnivån till 3% per år. Efter 20 år blev återinterventioner sällsynta och förblev konstanta på 1%. Kumulativ frihet från dödsfall och återintervention var 10-, 20- och 30 år 60, 20 respektive 6%.

Multivariabel analys

De viktigaste oberoende prediktorerna för dödlighet var tre-VD och nedsatt LVEF (HR 1,8; 95% KI 1,6-2,1) (Tabell 2). De andra oberoende prediktorerna var äldre ålder (HR 1.04; 95% KI 1.03–1.05), två-VD (HR 1.4; 95% KI 1.2-1.6) och vänster huvudsjukdom (HR 1.6 95% KI 1.4-1.8), medan kön var inte. Upprepad revaskularisering, tvingad i modellen som en tidsberoende kovariabel, var ingen prediktor för lägre dödlighet. C-statistiken var 0,76 vilket innebär en rimlig passform av modellen. För att testa stabiliteten i Cox proportionella risker regressionsmodell utförde vi en bootstrap undersökning (500 replikationer) med samma variabler som testades i den ursprungliga modellen. De signifikanta variablerna i bootstrap-modellen var de som valdes i den ursprungliga analysen.

Överlevnad i undergrupper

Överlevnadsfrekvensen mellan män och kvinnor var likartad över tiden (tabell 3). En tydlig överlevnadsfördel observerades hos patienter med två-VD jämfört med de med tre-VD (fördel: 11 år vid 10 års uppföljning och 17 år efter 20 år). Det fanns en tydlig överlevnadsfördel för dem med en normal LVEF med nästan 50% kvar vid 20 år jämfört med endast 20% av dem med nedsatt LVEF.

Livslängd

Diskussion

Denna rapport representerar den längsta och mest fullständiga uppföljningen upp, omfattande nästan hela livscykeln efter CABG-operation, av de första patienterna som genomgick CABG. Huvudfyndet är att även om dödligheten är högre efter CABG än i normalpopulationen under de första 15 åren efter indexoperationen minskade överlevnadsgraden långsammare i CABG-gruppen därefter och så småningom konvergerade till normalpopulationen. Eller med andra ord, hos ungefär hälften av patienterna ger CABG patienterna en prognos som är densamma som i normalpopulationen. Detta ger särskilt för dem med en normal vänsterkammarfunktion och utan trippel VD.

Vi var i den unika positionen att beräkna LE exakt nästan utan att göra antaganden. Totalt var LE efter venös CABG 18 år. Vi observerade att patienter med en normal vänster kammarfunktion hade en bättre vinst på 5,4 år (19,3 jämfört med 13,9 år) jämfört med patienter med nedsatt vänster kammarfunktion. Även omfattningen av VD hade stor inverkan på prognosen. Patienter med trippel VD hade 3,3 år kortare LE (15,5 vs. 18,8 år) än patienter med två-VD. Kanske inte förväntat men vänster huvudsjukdom hade inte inflytande på överlevnad. Dessa observationer tyder på att uppskattningar av LE och kostnadseffektivitetsanalyser av randomiserade kliniska prövningar bör tolkas med försiktighet så länge som sant långtidsdata saknas. Därför bör sanna långsiktiga uppföljningsstudier av randomiserade studier utföras oftare.

En hypotes var att upprepad revaskularisering kan ha förändrat LE. Vi gick in i upprepad intervention som en tidsberoende variabel i den multivariabla modellen och det visade sig att den var långt ifrån signifikant. Således ger ett upprepat ingrepp lindring av symtomen, men vi kunde inte bevisa att detta påverkade LE på ett positivt eller negativt sätt. Även om inga randomiserade försök är kända har stora register visat att arteriella transplantat förbättrar överlevnaden signifikant, särskilt om en IMA konstruerades till LAD vid tidpunkten för interventionen.2,3

För närvarande är ventransplantat används fortfarande i stor utsträckning i kombination med arteriella transplantat. Saphena ventransplantat, ledningarna som endast användes i vår studie, var skyddande under de första 7 åren. Därefter ökade dödligheten såväl som upprepade ingrepp betydligt på grund av gradvis förlust av öppenhet. I en tidigare studie rapporterade vi att 80% av de upprepade revaskulariseringarna berodde på fel i det nya venösa bypasstransplantatet. 16 Vidare kan progression av kranskärlssjukdom i infödda kärl, särskilt distalt för ventransplantat, ytterligare öka dödligheten och sjukligheten. 6

Begränsningar

Vår studie har tydliga begränsningar eftersom behandlingen för kranskärlssjukdom har förändrats och även riskprofilerna för dagens befolkning är olika. Även om vår studiepopulation var en serie patienter i rad var den mycket selektiv. Medelåldern var 10 år yngre än idag och patienter över 70 år genomgick inte operation. Dessutom var väntelistorna mycket långa och ännu viktigare: aspirin, betablockerare, lipidbehandling och livsstilsförändringar utförs nu rutinmässigt vilket inte var fallet vid den tiden. Dessutom var medicinska ischemiska behandlingar som kalciumantagonister inte tillgängliga då.

Driftstekniker har ändrats. Inre bröstartärtransplantat används så ofta som möjligt och denna ledning förblir längre patenterad än ventransplantat med senare mindre upprepade kranskärlsinterventioner. Vidare, i motsats till nuvarande kunskap, var det bara känt att ett fåtal riskfaktorer påverkade överlevnaden på 1970-talet och endast de samlades in. Sedan introduktionen av stentar, särskilt läkemedelseluerande stentar, har PCI ersatt CABG för många indikationer och endast patienter med komplex kranskärlssjukdom är fortfarande kandidater för CABG.

Slutsats

Denna 30 -årig uppföljningsstudie omfattar den nästan fullständiga livscykeln efter CABG-operation. Total median LE var 17,6 år. Eftersom majoriteten av patienterna (94%) behövde ett upprepat ingripande, drog vi slutsatsen att den klassiska venösa bypasstekniken är en användbar men palliativ behandling av en progressiv sjukdom.

Intressekonflikt: ingen förklarad.