H Induktion och mönster av Diencephalon

Diencephalon utgör den centrala kärnan i framhjärnan. från vilka de optiska och telecefaliska vesiklarna evaginerar (se avsnitt I; fig. 1). Det sträcker sig från mesencephalon till hjärnans främre gräns (region av lamina terrninalis. Den optiska chiasmen. Och den retrochiasmatic hypo-thalamus). Vid sena neuralplattstadier, skiljer det mesta av diencefalonet sig från telencefalon genom bristen på BF 1 (Foxg1) -uttryck. Däremot kännetecknas det diencefaliska territoriet till zona limitans intrathalamica (ZLI) av uttrycket av BF2, en annan bevingad helix-transkriptionsfaktor (Hatini, et al., 1994).

Diencephalon består av båda basala och alar platta domäner (Fig. 1). Tillgängliga bevis tyder på att basplattans vävnader induceras och mönstras av SHH-medierade signaler som härrör från den axiella mesendoderm (Ericson et al., 1995). Dessa signaler överförs delvis av Nkx homeobox-gener. Minst sex gener är kända för att uttryckas i den ventrala diencephalonen: Nkx2.1. Nkx2.2. Nkx2.4. Nkx5. 1. Nkkx5.2. och Nkx6. 1 (Price, et al., 1992; Bober, et al., 1994; Rinkwitz-Brandt, et al., 1995; Shimamura, et al., 1995; Qiu, et al., 1998; Marcus, et al., 1999; O. Marín och JLR Rubenstein. Opublicerade observationer). Hittills har hypotalamiska defekter endast rapporterats i Nkx2.1-mutanta möss. Morfologisk analys av dessa mutanter avslöjar att det mesta av den ventrala hypotalamus är oigenkännlig (Kimura, et al., 1996), och molekylära studier visar tidiga mönstringsdefekter (0. Marín och JLR Rubenstein. Opublicerade observationer).

SHH-signaltransduktion i diencephalon förmedlas av transkriptionsfaktorer från zinkfinger från Gli. Men medan mutation av Shh orsakar förlust av en stor del av hypothalamus (Chiang, et al., 1996), är mutation av enskilda Gli-gener mindre skadlig. Således. medan Gli2-mutanta möss har en variabel förlust av hypofysen. Gli 1: Gli2-dubbelmutanter saknar hypofys och uppvisar onormalt uttryck för Shh och Nkx2.1 i hypotalamus (Park, et al., 2000). Dessa studier tyder på att Gli 1 och Gli2 har överlappande funktioner som förmedlar Shh-signalering i diencephalon. Till stöd för en roll för Gli-faktorer i utvecklingen av diencephalon krävs en Gli2-homolog för utveckling av postoptisk hypotalamus och den främre hypofysen i zebrafisk, baserat på analys av du-också-mutanter (Karlstrom, et al., 1999) . Intressant. Fgf8 uttrycks också i den främre regionen av den ventrala diencephalonen. där den kan delta i samarbete med Shh i mönstret av tuberalt hypotalamus (Fig. 4; Ye, et al., 1998).

Induktion och mönstring av den ventrala hypotalamusen är starkt relaterad till utvecklingen av hypofysen (granskad i Treier och Rosenfeld, 1996; Watkins-Chow och Camper, 1998; Dasen och Rosenfeld, 1999). Hypofysen består av två delar, adenohypofys och neurohy-pophysis. Adenohypofysen utvecklas från den mellersta delen av den främre neurala åsen och omfattar den främre och mellanliggande hypofysen. Neurohypofysen. däremot utvecklas från den intilliggande mediala neuralplattan och omfattar den bakre hypofysen (Couly och LeDouarin, 1985; granskad i Rubenstein, et al., 1998). Detta ämne kommer att behandlas i detalj i kapitel 20.

Dorsal mönstring och regionalisering av diencephalon förmedlas av medlemmar i TGF-β. WNT- och FGF-familjer. Minst sex Wnt-gener uttrycks i delvis överlappande domäner i utvecklande diencephalon (Hollyday, et al., 1995). Wnt1, 3a, 4, 5a och 8b uttrycks i en eller två kaudala indelningar av den utvecklande alar diencephalon, synencephalon (dvs. pretectum) och posterior parencephalon (dvs. dorsal thalamus), men sträcker sig inte rostral till ZLI . I kontrast. Wnt7b uttrycks dorsalt i den främre parencephalon (dvs ventral talamus). Wnt1: Wnt3a-dubbla mutanter har svår hypoplasi i både mellanhjärnan och den kaudala framhjärnan (S. M. Lee och A. P. McMahon, personlig kommunikation). För övrigt. Wnt 1-funktionen har visats krävas för det normala uttrycket av Sim2 i diencephalon (Mastick, et al., 1996). Sim2 en murin homolog av Drosophila enstaka gen. uttrycks under tidiga stadier av diencefalisk regionalisering (Fan, et al., 1996).

AP-mönstring av diencefalon och bildandet av prosomererna är dåligt förstådda. Det finns bevis för en större övergång i AP-egenskaper vid ZLI. en tvärgående gränsregion mellan primordia av rygg- och ventralamus (Fig. 1; granskad i Puelles och Rubenstein, 1993; Rubenstein och Beachy, 1998).Caudal till ZLL, FGF8 kan inducera uttrycket av den ingraverade homeoboxgenen och kan omvandla neuralröret till att utvecklas till mellanhjärnan och cerebellär vävnader (Martinez, et al., 1999). Anterior till ZLI. FGF8 inducerar inte mellanhjärnan / cerebellär vävnad, men det inducerar uttrycket av den telescefaliska markören BF 1 (Foxg 1: Shimamura och Rubenstein, 1997). När diencephalon mognar. gener som uttrycks i basplattan uttrycks inom ZLI (t.ex. Shh. Nkx2.2. och Siml: Shimamura, et al., 1995; Fan, et al., 1996). vilket föreslår att ZLI blir ett mönstringscenter i detta skede. Dorsala expansion av Shh vid ZLI närmar sig det diencefaliska taket. där Fgf8 och Bmp4 uttrycks (Crossley, et al., 2001). Ungefär samma tid uttrycks gener såsom Gbx2 och Dlx2 i ryggtalamus (prosomere 2) och ventral thalamus (prosomere 3), där de krävs för differentiering av dessa primordier (Miyashita-Lin, et al., 1999; O . Marín. SA Anderson. Och JLR Rubenstein. Opublicerade observationer).

Liksom i andra regioner i neuroaxen verkar Pax6-uttryck i diencephalon kontrollera vissa aspekter av dorsoventral mönstring och regionalisering. Till exempel uttrycks ventrala markörer för diencefalon mer dorsalt än normalt i Pax6-mutanter (Grindley, et al., 1997). För övrigt. defekter vid etablering av tvärmolekylära gränser i diencefalon finns i frånvaro av Pax6-funktion (Stoykova, et al., 1996, 1997; Grindley, et al., 1997; Mastick, et al., 1997; Warren and Price, 1997). Den ventrala thalamusen verkar vara allvarligare påverkad än den dorsala thalamus eller pretektum i Pax6-mutanter (Stoykova, et al., 1996), möjligen på grund av den onormala förstoringen av ZLI i frånvaro av Pax6-mutanter (Grindley, et al. 1997).