Är du säker på att patienten har ett feokromocytom eller paragangliom?

Feokromocytom och paragangliom är neoplastiska lesioner som härrör från ganglieceller i det autonoma nervsystemet. Feokromocytom är lokaliserade i binjuren. Sympatiska paragangliomer finns främst i buken. Parasympatiska paragangliomas finns i huvud- och nackområdet.

Klassiska symtom är trollformiga och orsakas av katekolaminstegningar, vilket orsakar episodiska hjärtklappning, huvudvärk, blekhet, svett och ångest. Tecken är takykardi, högt blodtryck. Dessa episoder varar minuter (inte sekunder) till timmar, och ibland är symtomen konstanta. De flesta feokromocytom kommer att orsaka viss grad av symtom och tecken. Paragangliomer i huvud och hals är dock vanligtvis kliniskt tysta och orsakar främst problem från lokal tillväxt. De är därför närvarande med komprimeringssymtom (t.ex. tinnitus, nervförlamning). Feokromocytom kan ibland också presentera som tillfälliga upptäckter vid tvärsnittsavbildning.

För närvarande är det huvudsakliga screeningtestet för patienter med misstänkta kliniska symtom eller tecken urin- eller plasmanivåer av metanefrin och normetanefrin.

Vad kan patienten ha mer?

När det gäller typiska stavliknande symtom och förhöjda metanefrin- och / eller normetanefrinnivåer gör en typisk tumör som observeras vid avbildning diagnosen enkel. Var och en av dessa upptäckter (symtom, förhöjda hormoner och binjuremassa) har dock en unik differentiell diagnos.

Stava-liknande symtom

Neuroendokrina tumörer: Trollformler är vanligtvis torra och spolning är mer framträdande än blekhet. Neuroendokrina tumörer och karcinoida tumörer orsakar ofta diarré, vilket är ovanligt vid feokromocytom.

Klimakteriet: Menopausal rodnad är mycket kortare (sekunder) än vid feokromocytom.

Ångest: Ångest och feokromocytom är svårt att skilja. En detaljerad psykiatrisk historia kan vara till hjälp. Dessutom är ångest sällan det dominerande symptomet som patienter kommer att klaga på; det är sekundärt. Patienter kommer snarare att klaga på hjärtklappning, bultande hjärtslag osv.

Binjurtumör

Den differentiella diagnosen av binjuretumörer är bred. Funktionella kortikaltumörer kan differentieras med kliniska syndrom på grund av kortisol, androgen eller mineralokortikoidöverskott. Andra tumörer i binjurarna inkluderar neuroblastom, ganglioneurom, metastas, myelolipom, lymfom och sarkom. Feokromocytom visar nästan alltid dämpning vid icke förstärkta CT-skanningar av > 20 HU och är mycket ljusa på T2-vägd MR-avbildning.

Förhöjda metanephrine- och normetanephrinnivåer

Hos de flesta feokromocytompatienter är metanefrin- och normetanefrinnivåerna förhöjda > 4-faldigt det normala intervallet. Normetanefrin- och metanefrinnivåerna är ofta milt förhöjda hos patienter med essentiell hypertoni. Normetanefrinnivåerna är signifikant förhöjda hos patienter som behandlas med tricykliska antidepressiva läkemedel eller serotonin-noradrenalinupptagshämmare. Obstruktiv sömnapné orsakar regelbundna ökningar av katekolaminer och förhöjda metanefrin, och normetanefrin förekommer i 24-timmars urinsamlingar.

Viktiga laboratorietester och avbildningstester

Laboratorium

Traditionellt har katekolaminer (adrenalin och noradrenalin, liksom deras nedbrytningsprodukter homovanillinsyra (HVA) och vanillylmandelic acid (VMA) i blod och urin) använts vid utvärderingen av feokromocytom. Mätningen av dessa hormoner har dock blivit föråldrad med tillkomsten av metanefrin- och normetanefrinmätningar. Sekretionen av dessa katekol-O-metyltransferas (COMT) härledda ämnen från en tumör är ganska konstant och inte episodisk till sin natur; Därför fluktuerar plasmanivåerna mindre.

Medan urinens känslighet och specificitet jämfört med plasmametanfriner varierar minimalt, föredrar de flesta centra plasmafria metanefriner som ett screeningverktyg följt av bekräftelse i 24-timmars urin. Tolkningen är beroende av sannolikheten före testet, som skiljer sig avsevärt beroende på patientens säkerhet. För patienter med högt blodtryck (låg misstanke) bör nivåerna höjas 2-4 gånger. Varje höjd över det normala intervallet (särskilt metanefrin) gäller emellertid hos en patient med en binjuretumör med avbildningsegenskaper hos ett feokromocytom eller ett familjesyndrom som predisponerar för utveckling av feokromocytom (hög misstanke).

Normetanefrin nivåerna är signifikant förhöjda hos patienter som behandlas med tricykliska antidepressiva läkemedel eller serotonin-noradrenalinupptagshämmare. Dessa ämnen kan behöva förvaras för upprepad testning. Obstruktiv sömnapné orsakar regelbundna ökningar av katekolaminer och förhöjda metanefrin, och normetanefrin förekommer i 24-timmars urinkolektioner.

Chromogranin A kan vara till hjälp för att ytterligare underbygga diagnosen av feokromocytom.

Ospecifika laboratorieändringar kan inkludera hyperglykemi.

Imaging

Först efter biokemisk bekräftelse av feokromcytom utförs avbildning. Den huvudsakliga initiala avbildningen är tvärsnittsavbildning av antingen CT eller MR. Vid CT-skanning har de flesta feokromocytom en dämpning av > 20 HU (ej förstärkt) och visar fördröjd tvätt (< 60% absolut och < 40% relativ). De flesta feokromocytom kommer att visas inhomogena, kan ha cystiska delar såväl som områden med nekros och blödning samt förkalkningar. På MR ser feokromocytom vanligtvis ljusa ut på T2-viktade bilder.

Funktionsavbildning med metaiodbensylguanidin (MIBG), oktreotid eller fluorodeoxyglukos-positronemissionstomografi (FDG-PET) kan övervägas i fall där en metastatisk eller extra binjurefeokromocytom måste utvärderas eller följas. Huvudanvändningen av dessa avbildningsmetoder ligger i att utvärdera sjukdomens fulla utsträckning efter att den initiala diagnosen av feokromocytom eller paragangliom har gjorts. Dessa metoder är till ingen nytta för att hitta ett ”ockult” feokromocytom.

Andra tester som kan visa sig vara användbara diagnostiskt

Varje patient med feokromocytom eller paragangliom måste ha en fullständig utvärdering för möjlig ärftlig benägenhet. Familjehistoria, personlig medicinsk historia, tumörlokalisering, biokemisk profil och multifocality är till hjälp vid bestämning av det mest troliga underliggande syndromet. För genetisk utvärdering bör patienten hänvisas till en genetisk rådgivare och klinisk genetiker eller endokrinolog med erfarenhet av endokrin genetik .

De huvudsakliga syndromerna att ta hänsyn till är:

Ärftligt paragangliomasyndrom: orsakat av mutationer i generna av succinatdehydrogenas-komplexa subenheter.

SDHB (succinat dehydrogenaskomplex subenhet B): Patienter som huvudsakligen är närvarande med bukparagangliom, som ofta är noradrenalinsekreterande. En högre andel av SDHB-relaterat paragangliom och feokromocytom har varit sv befanns vara maligna. Patienter med SDHB-mutationer riskerar att utveckla andra tumörer.

SDHD (succinatdehydrogenaskomplex subenhet D): Dessa mutationer predisponerar snarare för paragangliom i huvud och hals, som ofta inte är funktionella.

SDHC (succinatdehydrogenaskomplex underenhet C): De flesta av dessa tumörer förekommer i huvud- och halsområdet och är ofta icke-funktionella.

Andra mutationer (SDHA, SDHAF2) är mycket sällsynta och deras fenotyp är inte väl bedömt ännu.

von Hippel-Lindau sjukdom (VHL)

VHL orsakad av mutationer i VHL-genen predisponerar för hemangioblastom i CNS, ryggraden och näthinnan, njurcellscancer , neuroendokrina och cystiska pankreastumörer och endolymfatiska säcktumörer. Ibland kan VHL presenteras med bilateralt feokromocytom i frånvaro av något annat sjukdomsuttryck. Dessa tumörer är nästan alltid lokaliserade i binjurarna och producerar noradrenalin.

Multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN2)

MEN2 presenterar mindre ofta med feokromocytom, men oftare med medullär sköldkörtelcancer . Feokromocytom förekommer hos ~ 50% av MEN2-patienterna och är alltid lokaliserade i binjurarna och producerar epinefrin.

Neurofibromatos typ 1 (NF1)

Den kliniska diagnosen NF1 är vanligtvis närvarande eller kan göras vid diagnos av feokromocytom. NF1 bekräftas sällan genetiskt eftersom sekvensering av NF1-genen är besvärlig.

Övrigt (TMEM127, MAX-mutationer)

Fenotypen för dessa genmutationer är inte beskriven ännu, men båda verkar att predisponera snarare för feokromocytom än för paragangliom.

Hantering och behandling av sjukdomen

Hypertoni med feokromocytom

Vanligtvis definieras hypertensiv brådskande som blodtryck > 220mmHg / > 120mmHg. När samtidig organskada (t.ex. synstörningar, förvirring, hematuri) förekommer kallas det en hypertensiv nödsituation. Om hypertensiv brådskande eller nödsituation orsakas av katekolaminflod från ett feokromocytom, är den föredragna behandlingen oral (eller ibland IV) α-blockad med den reversibla fentolaminen (1–5 mg upprepad var 15: e minut efter behov) eller irreversibel fenoxibensamin (1 mg / kg infunderad över minst 2 timmar). Det är aldrig lämpligt att initiera β-blockad först eller ensam på grund av de resulterande oemotverkade α-effekterna och potentialen för en hypertensiv kris.

Varje patient med feokromocytom eller paragangliom bör initieras med antihypertensiv behandling tills en definitiv operation är möjligt, oavsett närvaron av högt blodtryck.Traditionellt har fenoxibensaminbelastning använts, med början på natten med 10 mg och sedan ökat med 10 mg varje dag eller varannan dag tills högt blodtryck kontrolleras och patienten utvecklar nästäppa och ödem. Salt- och vätskeintaget bör vara liberalt under denna period. Alternativt kan titrering av doxazosin eller annan reversibel a-blockerare användas. Ett annat alternativ är användningen av kalciumantagonister.

Efter 1-2 veckors α-blockad är det vanligtvis säkert att tillsätta en β-blockerare, såsom metoprolol, inriktad på en hjärtfrekvens på ~ 60 / min .Initieringen av tillräcklig α- & β-blockad kontrollerar patientens blodtryck och förhindrar effekterna av katekolaminflod (t.ex. stroke) under anestesi och operation.

Kirurgi för feokromocytom

Kirurgi är den enda botande behandlingen för feokromocytom. Förkirurgisk blodtryckskontroll är en nödvändig förutsättning. Små feokromocytom kan avlägsnas laparoskopiskt. För större tumörer rekommenderas samtidig lymfadenektomi för bedömning av lokal-regional förlängning.

Metastaserat feokromocytom

Det enda tydliga tecknet på malignitet hos feokromocytom och paragangliom är närvaron av metastas. Terapi för metastaserade tumörer är till stor del experimentell och bör helst ske inom ramen för en klinisk prövning. De flesta metastaserade feokromocytom växer långsamt och kan ofta observeras och behandlas endast symptomatiskt (α- & β-blockad) utan definitiv cancerbehandling. Definitiv cancerbehandling kan initieras när antingen biokemisk progression (t.ex. urinmetanefrin, normetanefrin, serumkromogranin A), tumörtillväxt eller nya metastaser observeras.

Traditionellt kombinerad cytotoxisk kemoterapi med cyklofosfamid, vinkristin och dakarbazin ( CVD) har använts med ett biokemiskt svar på upp till 70%. Nyligen har terapi med I-131-MIBG (metajodbensylguanidin) framstått som ett verkligt alternativ, vilket kan vara särskilt fördelaktigt i några av de ärftliga varianterna. Nuvarande studier utvärderar riktad terapi med tyrosinkinashämmare och andra cytotoxiska regimer.

Vad är beviset? / Referenser

Eisenhofer, G. ”Screening for feochromocytomas and paragangliomas”. Curr Hypertens Rep . vol. 14. 2012. s. 130-7. (Recension)

Eisenhofer, G. ”Catecholamine metabolism: A Contemporary View with implications for physiology and medicine”. Pharmacol Rev. vol. 56. 2004. s. 331-49.

Parmer, RJ. ”Katekolaminerga vägar, kromaffinceller och mänsklig sjukdom”. Ann N Y Acad Sci. Vol. 71. 2002. s. 497-505.