Inledning

Havtorn är medlem i Elaeagnaceae. Det odlas för närvarande i produktionsskala, främst i Ryssland och Kina, och i ett växande antal sorter runt om i världen (dvs. Finland, Tyskland och Estland).

Både in vitro och människor och djur in vivo-studier på havtorn har funnit en rad bioaktiva kemikalier i dess löv, rötter, frön och bär, så kallade havsbär eller sibirisk ananas, samt den olja som extraherats från dem. dessa föreningar uppvisar ett brett spektrum av antiinflammatoriska, anticancer-, antioxidant- och anti-aterosklerotiska aktiviteter (Zeb, 2006; Basu et al., 2007; Kumar et al., 2011; Suryakumar och Gupta, 2011; Xu et al., 2011; Christaki, 2012; Teleszko et al., 2015; Olas, 2016; Ulanowska et al., I press). Flera spårämnen och vitaminer (särskilt A, C och E), lipider, karotenoider, aminosyror, omättade fettsyror och fenolföreningar som finns i bär presenteras i tabell 1 (Olas, 2016; Gradt et al., 2017; Ulanowska et al., I press). Deras koncentration i bär beror på klimat, storlek, mognad hos växten och proceduren som används för att bearbeta och lagra växtmaterialet (Fatima et al., 2012; Malinowska och Olas, 2016). Gao et al. (2000) rapporterar förändringar i antioxidantegenskaper, liksom andra typer av biologisk aktivitet, i havtornbär under mognad, som var starkt korrelerade med innehållet av totala fenolföreningar och askorbinsyra. Dessutom ökade antioxidantaktiviteten för det lipofila extraktet signifikant och motsvarade ökningen av det totala karotenoidinnehållet.

En mängd hälsosamma ingredienser finns inte bara i de råa frukterna utan också i en mängd olika beredningar som sylt, juice, marmelad eller tinkturer. Havtornbär kan också användas för att tillverka pajer och sprit (Li och Hu, 2015). Hu (2005) rapporterar att havtornfrö kan användas för att göra olja och bladen kan användas för att göra te. Medan te gjorda av fröna har laxerande egenskaper och hjälper till viktminskning, har bladen infusioner mot diarré. dessutom stärker fruktte immunförsvaret och visar aktivitet mot hudsjukdomar (Frohne, 2010; Sarwa, 2001).

Havtornens positiva och unika egenskaper har varit kända sedan åtminstone VII-talet BC (Suryakumar och Gupta, 2011; Li och Hu, 2015). Växten användes inte bara inom naturmedicin utan även veterinärmedicin som ett sätt att lindra helminthiasis hos hästar och ge dem mer massa och en vacker, blank päls. För närvarande används dess produkter i många branscher, särskilt läkemedels-, kosmetika- och livsmedelsindustrin, men också som ett dekorativt element, som ved eller till och med som ett verktyg för rehabilitering av försämrade områden. Enligt historiska uppgifter användes havtorn först som läkemedel i Kina, och i modernare tider listades växten formellt i den kinesiska farmakopén 1977 (State of Pharmacopoeia Commission of PR China, 1977).

Moderna studier har visat att delar av havtorn kan fungera som naturläkemedel mot hjärt-kärlsjukdomar, liksom sjukdomar i hud, lever och mage. Den terapeutiska potentialen för dess bioaktiva föreningar visas i tabell 2. Denna översiktsartikel sammanfattar den nuvarande kunskapen om havtorns olika organ och diskuterar om de kan representera ett ”gyllene medelvärde” för behandling av cancer. Det är viktigt att notera att källinformationen för detta dokument härrör inte bara från in vitro-modeller utan också in vivo-modeller.

Anticanceraktivitet hos havtorn

Ett antal fytofarmaceutiska läkemedel, särskilt sådana fenolföreningar som proantocyanidiner, curcumin och resveratrol, har visat sig ge betydande fördelar vid cancer kemoförebyggande (Barrett, 1993; Bagchi och Preuss, 2004; Bagchi et al., 2014; Shanmugam et al., 2015; Ko et al., 2017) och strålbehandling (Cetin et al., 2008). Det är väl dokumenterat tade att högre kostintag av fenolföreningar, särskilt procyanidiner och flavonoider är förknippade med en lägre risk för cancer (Barrett, 1993; Bagchi och Preuss, 2004; Duthie et al., 2006; Zafra-Stone et al., 2007; Cetin et al., 2008; Seeram, 2008; Bagchi et al., 2014; Chen et al., 2014; Wang et al., 2014; Giampieri et al., 2016; Kristo et al., 2016).Havtorn har ett brett spektrum av biologiska och farmakologiska aktiviteter, inklusive cancercanceregenskaper. Även om de bakomliggande molekylära mekanismerna förblir oklara är det känt att dessa föreningar finns i olika organ och deras produkter, särskilt i juice och olja (Xu et al., 2011). Antitumöraktiviteten hos havtorn kan tillskrivas antioxidantföreningar, särskilt fenolföreningar såsom flavonoider, inklusive kaempferol, quercetin och isorhamnetin; dessa skyddar celler från oxidativ skada som kan leda till genetisk mutation och cancer (Christaki, 2012).

In vitro-studier

Olika in vitro-studier har visat att havtorn har anticanceraktivitet . Till exempel Zhang et al. (2005) undersökte förändringar i uttrycket av apoptosrelaterade gener i den humana bröstkarcinomcellinjen Bcap-37 inducerad av flavonoider från havtornfrö. Deras bioinformatikanalys visade att uttrycket av 32 analyserade gener, inklusive CTNNB1, IGFBP4, GADD34 och caspase 3, associerad med apoptos av Bcap-37-celler, påverkades av flavonoidbehandling.

Teng et al. (2006) fann att isorhamnetin (3′-metoxi-3,4’5,7-tetrahydroxylflavon; en flavonoid isolerad från havtorn) har cytotoxiska effekter mot humana hepatocellulära karcinomceller (BEL-7402), med en IC50 på cirka 75 μg / ml efter 72 timmars behandling. Li et al. (2015) fann också att isorhamnetin hade anti-proliferationseffekter på lungcancerceller in vitro vid applicering i koncentrationer från 10 till 320 μg / ml, och in vivo i C57BL / 6-möss vid administrering oralt (50 mg / kg / d) i 7 dagar. Författarna föreslår att mekanismen för isorhamnetinverkan kan involvera apoptos av celler inducerad av nedreglering av onkogener och uppreglering av apoptotiska gener. Andra observationer visade att isorhamnetin undertrycker proliferationen av celler från humana kolorektala cancercellinjer (HT-29, HCT 116 och SW480), inducerar cellcykelstopp vid G2 / M-fasen och undertrycker cellproliferation genom att hämma PI3K-Akt -mTOR-väg. Dessutom reducerade isorhamnetin fosforyleringsnivåerna av Akt (Ser473), fos-p70S6-kinas och fosf-4E-BP1 (t37 / 46) -protein och förbättrade uttrycket av cyklin B1-protein vid koncentrationer av 20 och 40 μM (Li et al., 2014).

I en studie om MDA-MB-231 humana bröstcancerceller, Wang et al. (2014) noterade havtorn procyanidiner isolerade från fröna för att ha hämmande effekter på fettsyrasyntas (FAS): ett nyckelenzym för de novo långkedjiga fettsyrabiosyntes, av vilka höga nivåer finns i cancerceller. Denna hämning var dosberoende vid koncentrationer från 0 till 0,14 μg / ml. En koncentration av 0,087 μg / ml hämmade 50% av FAS-aktiviteten. Dessutom undertrycktes celltillväxt genom behandling med havtorn procyanidiner i koncentrationer mellan 10 och 60 μg / ml. Dessutom befanns de testade procyanidinerna inducera cellapoptos på ett dosberoende sätt. Författarna föreslår att dessa procyanidiner kan inducera MDA-MB-231 cellapoptos genom att hämma intracellulär FAS-aktivitet.

Olsson et al. (2004) jämförde effekten av tio olika extrakt av frukt och bär, inklusive havtornsbär, på spridningen av HT29 halvkoloncancerceller och MCF-7 bröstcancerceller. De observerade att havtorn hade den högsta inhiberingseffekten för proliferationen av HT29- och MCF-7-celler vid de två högsta administrerade koncentrationerna (0,25 och 0,5%). Författarna föreslår att hämningen av cancercellsproliferation var korrelerad med koncentrationer av karotenoider och vitamin C. Dessutom föreslår de närvaron av en synergistisk verkan mellan karotenoider, C-vitamin och antocyaniner. Dessutom McDougall et al. (2008) notera att havtorn bär extrakt hade något antiproliferativa effekter mot livmoderhalscancer och en semi-kolon cancerceller odlade in vitro.

Boivin et al. (2007) bestämde den antiproliferativa aktiviteten hos juicer av 13 typer av bär, inklusive havtorn, i koncentrationer av 10–50 μg / ml mot fem cancercellinjer in vitro: AGS — mage-adenokarcinom, ACF-7 — bröstkörtel-adenokarcinom, PC-3 — prostatadenokarcinom, Caco-2 — kolorektalt adenokarcinom och MDA-MB-231 — adenokarcinom i bröstkörteln. Det visade sig att havtorn bärjuice, som björnbär och svart chokeberry juice, hade anti-proliferativa egenskaper. Emellertid hittades ingen korrelation mellan de antiproliferativa egenskaperna hos bärjuicer och deras antioxidantkapacitet, och hämningen av cancercellsproliferation av juicerna involverade inte kaspasberoende apoptos. Trots detta observerades undertryckande av tumörnekrosfaktor (TNF) -inducerad aktivering av kärnfaktorkappa-ljus-kedjeförstärkare av aktiverade B-celler (NFKB).

Nyligen Guo et al.(2017) studerade fytokemisk sammansättning av bär från fyra olika underarter av havtorn, liksom deras antioxidant- och antiproliferativa egenskaper mot HepG2 humana levercancerceller in vitro: H. rhamnoides L. subsp. sinensis (Sinensis), H. rhamnoides L. subsp. yunnanensis (Yunnanensis), H. rhamnoides L. subsp. mongolica (Mongolica) och H. rhamnoides L. subsp. turkestanica (Turkestanica). Av dessa underarter är H. rhamnoides L. underart. sinensis visade det högsta totala fenolinnehållet och motsvarande totala antioxidantaktivitet, medan de största cellulära antioxidant- och antiproliferativa egenskaperna observerades i H. rhamnoides L. subsp. yunnanensis. Dessa egenskaper tillskrevs verkan av fenolsyror och flavonoida aglykoner.

Zhamanbaeva et al. (2014) studerade effekterna av etanolextrakt från havtornblad på tillväxt och differentiering av humana akuta myeloida leukemiceller (KG-1a, HL60 och U937). Även om ett växtextrakt befanns hämma celltillväxt enligt cellstam och extraktdos, identifierar inte studiens kemiska innehåll i det testade extraktet. De använde tre koncentrationer av extraktet: 25, 50 och 100 μg / ml. Resultaten tyder på att den antiproliferativa effekten av havtornsextrakt på akuta myeloid leukemiceller delvis bestämdes genom aktivering av S-faskontrollpunkten, vilket sannolikt ledde till retardation av cellcykeln och induktion av apoptos.

Annars, Zhamanbayeva et al. (2016) studerade den antiproliferativa och differentieringsförbättrande aktiviteten hos olika växtextrakt (10–100 μg / ml), inklusive vattenetanol-extrakt från löv från havtorn: det visade sig ha ett totalt polyfenolinnehåll på cirka 46 mg GA-ekvivalent / g torkat extrakt, totalt flavonoidinnehåll på cirka 23 mg quercetinekvivalent / g torkat extrakt. Författarna observerade att de testade extrakten, inklusive havtornsextrakt, minskade tillväxten och livskraften hos akuta myeloida leukemiceller; dessutom förstärkte de vid icke-cytotoxiska doser också celldifferentiering inducerad av en låg koncentration av la, 25-dihydroxivitamin D3, på ett sätt beroende av celltyp. Dessutom hämmade de testade extrakten starkt mikrosomal lipidperoxidering och skyddade normala erytrocyter mot hypo-osmotisk chock.

En nyligen genomförd studie av Kim et al. (2017) föreslår att havtornbladsextrakt, som innehåller cirka 70 mg / g totalt fenolföreningar och cirka 460 μg / g katekin, kan hämma den snabba spridningen av C6-gliomceller från råtta vid administrering vid 0,62, 6,2 och 62 μg / ml, troligen genom att framkalla de tidiga händelserna av apoptos. Författarna föreslår också att minskningen av C6-gliomcellproliferation och livskraft efter administrering av växtextraktet åtföljdes av en minskning i produktionen av reaktiva syrearter, vilket är kritiskt för proliferationen av tumörceller. Dessutom uppregulerade havtorn inte bara uttrycket av det pro-apoptotiska proteinet Bcl-2-associerade X (Bax) utan främjade dessutom lokalisering i kärnan.

Olika studier rapporterar att havtornsolja också har anti-tumöregenskaper. Denna olja kan införlivas i kapslar, gelatin och orala vätskor (Yang och Kallio, 2002). Dessutom rapporterar toxicitetsstudier inga negativa effekter hos patienter som administreras med havtornolja (Upadhyay et al., 2009). Kumar et al. (2011) indikerar att havtornolja spelar en viktig roll i cancerterapi, inklusive kemoterapi och strålbehandling, och att ta havtornolja kan bidra till att motverka många biverkningar eller behandling, återställa njur- och leverfunktion, öka aptiten och i allmänhet hålla patienter god hälsa. Wang et al. (1989) observerade att fröolja fördröjd tumörtillväxt med 3–50%. Zhang et al. (Zhang, 1989) visade att injektion av fröolja (1,59 g / kg kroppsvikt) signifikant hämmade tillväxthastigheten för transplanterade melanom (B16) och sarkom (S180) tumörer hos möss. Wu et al. (1989) tillskriver den skyddande effekten av havtornfröolja mot livmoderhalscancer till närvaron av vitamin A och E. Slutligen, Sun et al. (2003) noterar att flavonoider från olja extraherad från havtornfrön utövar en hämmande verkan på levercancercellinjen BEL-7402 genom att inducera apoptos.

Frön och bärmassan från havtorn innehåller olika andra bioaktiva föreningar , inklusive omättade fettsyror och fytosteroler. Det är känt att omättade fettsyror påverkar människors hälsa i flera riktningar, till exempel genom att stimulera immunsystemet. Dessutom har fytosteroler anticanceregenskaper (Sajfratova et al., 2010; Dulf, 2012). Mer information om sammansättningen och fördelaktiga hälsoaspekter av havtornolja ges av Olas (2018). Effekten av havtorn på cancerceller i olika in vitro-modeller beskrivs i tabell 3.

In Vivo-studier

Havtorn har visat sig ha anticanceregenskaper i både in vitro och in vivo studier på djurmodeller. En studie av den kemopreventiva effekten av havtornfrukter av Padmavathi et al. (2005) fann att de hämmade dimetylobenzenoantracen-inducerad hudpillomagenes hos möss. Författarna föreslår att hämning av karcinogenes kan tillskrivas samtidig induktion av fas II-enzymer, dvs glutation S-transferas, glutationperoxidas, katalas, superoxiddismutas och glutationreduktas i muslever. Dessutom föreslår författarna att anticancerverkan av havtornfrukter kan baseras på dess förstärkning av den DNA-bindande aktiviteten hos interferonreglerande faktor-1 (IRF-1), en känd antionkogen transkriptionsfaktor som orsakar tillväxtundertryckning och apoptos. / p>

Nersesyan och Muradyan (2004) rapporterar att havtornsjuice skyddar möss mot cisplatins genotoxiska verkan: ett välkänt läkemedel mot cancer som också är mycket giftigt för normala celler. Havtornjuice (300 ml) beredd ex tempore gavs till möss genom sondmatning under perioder om 5 eller 10 dagar. 3 timmar efter den sista sondmatningen fick möss cisplatin i koncentrationer av 1,2 eller 2,4 mg / kg.

Yasukawa et al. (2009) fann att 70% etanolextrakt från havtorngrenar (1 mg växtextrakt / mus) hade antitumöregenskaper i ett vivo tvåstegs carcinogenes-test med två grupper om 15 möss; 7,12-dimetylbensantracen som en indikator och 12-0-tetracekanoyl-forbol-13-acetat som en promotor. Av de tre fenolföreningarna (catechin, gallocatechin och epigallocatechin) och triterpenoid ursolsyra som isolerats från extraktet befanns epigallocatechin och ursolic syra vara den mest aktiva.

Wang et al. (2015) fann att inte bara fenolföreningarna eller fenoltextrakten / fraktionerna av havtorn har anticanceregenskaper: HRWP-A, en vattenlöslig homogen polysackarid med upprepande enheter av (1 → 4) -β-D-galaktopyranosyluronrester, av vilka 85,2% förestras med metylgrupper, visar också anticancer- och immunstimulerande aktiviteter in vivo. En antitumöraktivitetsanalys visade att HRWP-A signifikant kunde hämma Lewis lungkarcinom (LLC) tillväxt hos tumörbärande möss. Dessutom förbättrade denna förening lymfocytproliferation, förstärkt makrofagaktivitet och främjade naturlig mördarcellaktivitet hos tumörbärande möss. Författarna använde tre olika doser av polysackarid (50, 100 och 200 mg / kg), som administrerades intragastriskt varje dag i 14 dagar.

Radioskyddsförmåga havtorn

Due till sitt höga innehåll av biologiskt aktiva föreningar och antioxidanter ingår havtorn i cancerterapi för dess radioskyddande aktivitet, vilket har visats i ett antal studier av Goel et al. (2002, 2003a, b, 2004, 2005). Agrawala och Goel (2002) fann att hela extrakt av färska havtornbär hade skyddande egenskaper (H. rhamnoides — RH-3; 25–35 mg / kg kroppsvikt), särskilt för strålningsinducerade mikrokärnor i musbenmärg. Dessutom har Goel et al. (2002) fann att RH-3 inhiberade Fenton-reaktionen och strålningsmedierad produktion av hydroxylradikaler in vitro.

Kumar et al. (2002) rapporterar att RH-3-inhiberade DNA-strängbrott inducerade av strålning och tertiär butylhydroperoxid på ett dosberoende sätt, vilket avslöjades av Comet-analysen. De noterar också en stark komprimering av kromatin som inträffar i koncentrationer av 100 och 120 pg / ml RH-3 och däröver, vilket gjorde kärnorna resistenta mot strålning, även i en dos av 1000 Gy. Goel et al. (2003a) rapporterar skyddet av jejunskrypter med RH-3 mot dödlig helkroppsgamma-bestrålning (10 Gy), och att caspas-3-aktivitet också var signifikant lägre hos möss som administrerades RH-3 före bestrålning jämfört med bestrålade kontroller. Intressant nog inducerade en radioskyddande dos av RH-3 (30 mg / kg kroppsvikt) signifikant DNA-fragmentering (studerat spektrofluorimetriskt) i tymocyter hos möss in vivo. Dessutom befanns havtornbehandling före bestrålning förbättra strålningsinducerad apoptos in vivo (Goel et al., 2004). Goel et al. (2005) föreslår också att förbestrålning av möss med 30 mg / kg havtorn bär extrakt skyddar den funktionella integriteten hos mitokondrier från strålningsinducerad oxidativ stress. Dessa experiment undersökte nivåerna av olika biomarkörer för oxidativ stress, inklusive superoxidanjon, lipidperoxidering och proteinoxidation. Intressant nog befanns RH-3 ha immunstimulerande egenskaper, vilket kan spela en viktig roll i dess radioskyddande effekt (Prakash et al., 2005).

Slutsats

Även om många studier har bekräftat anticanceraktiviteten hos havtorn, är dess medicinska och profylaktiska doser okända, och inga kliniska prövningar har ännu utförts: endast in vitro eller in vivo studier som involverar försöksdjur. Det är känt att havtorn kan delta i förebyggande och behandling av cancer; det påskyndar också återgången till hälsan hos patienter som får kemoterapi genom att avsevärt förbättra immunsystemets prestanda och lindrar hematologisk skada.

Den hypotetiska mekanism genom vilken havtorn kan utöva sitt kemopreventiva och terapeutiska svar mot cancer presenteras i figur 1. De bioaktiva substanserna i olika delar av havtorn har en rad egenskaper, inklusive antioxidant, antiinflammatorisk och antiproliferativ aktivitet; de inducerar också apoptos och stärker immunförsvaret; emellertid förblir de molekylära mekanismerna oklara. Innan havtorn kan betraktas som det ”gyllene medelvärdet” för behandling av cancer, kräver det därför ytterligare studier i en rad studier av hög kvalitet.

Författarens bidrag

Alla listade författare (BO, BS, KU) har gjort ett betydande, direkt och intellektuellt bidrag till verket och godkänt det för publicering.

Uttalande av intressekonflikter

Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller ekonomiska relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Granskaren BW och hanteringsredaktören förklarade sin delade anslutning.

Bekräftelser

Detta arbete stöddes av National Science Center, Polen 2015/19 / B / NZ9 / 03164 .

Abbreviatio ns