Hemofagocytiska syndrom och infektion
Sammanfattning och introduktion
Hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH) är ett ovanligt syndrom som kännetecknas av feber, splenomegali, gulsot och den patologiska upptäckten av hemofagocytos (fagocytos av makrofager av erytrocyter, leukocyter, blodplättar och deras föregångare) i benmärg och andra vävnader. HLH kan diagnostiseras i samband med maligna, genetiska eller autoimmuna sjukdomar men är också framstående kopplat till Epstein-Barr (EBV) -infektion. Hyperproduktion av cytokiner, inklusive interferon-gamma och tumörnekrosfaktor-alfa, av EBV-infekterade T-lymfocyter kan spela en roll i patogenesen av HLH. EBV-associerad HLH kan härma T-celllymfom och behandlas med cytotoxisk kemoterapi, medan hemofagocytiska syndrom associerade med nonvirala patogener ofta svarar på behandling av den underliggande infektionen.
Termen hemofagocytos beskriver det patologiska fyndet av aktiverade makrofager, uppslukande erytrocyter, leukocyter, blodplättar och deras föregångarceller (figur 1). Detta fenomen är ett viktigt fynd hos patienter med hemofagocytiskt syndrom, mer benämnt hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH). HLH är en distinkt klinisk enhet som kännetecknas av feber, pancytopeni, splenomegali och hemofagocytos i benmärg, lever eller lymfkörtlar. Syndromet, som också har kallats histiocytisk medullär retikulos, beskrevs först 1939. HLH ansågs initialt vara en sporadisk sjukdom orsakad av neoplastisk proliferation av histiocyter. Därefter beskrevs en familjär form av sjukdomen (nu kallad familjär hemofagocytisk lymfohistiocytos). Den nästan samtidiga utvecklingen av dödlig HLH av en far och son år 1965 visade dock att infektion kan spela en roll.
Figur 1.
Hemofagocytos i benmärg av en 18-årig kvinna med Epstein-Barr-virus (EBV) -associerad hemofagocytisk lymfohistiocytos. Patienten besökte sin läkare i september 1997 med faryngit och en förhöjd heterofil agglutinintiter. Hon fick diagnosen smittsam mononukleos och hennes symtom försvann på två veckor. Cirka 2 månader senare hade hon ihållande, spikande feber och blev gulsot; hennes immunglobulin (Ig) M till EBV-kapsidantigen var positiv; och EBV-kapsid IgG och nukleärt IgG var negativa. Hon hade pancytopeni och var på sjukhus. Benmärgsutvärdering avslöjade en hypocellulär märg med aktiv hemofagocytos. Makrofagen i mitten av denna bild verkar ”fylld” med fagocytoserade erytrocyter. Fagocytos av trombocyter och leukocyter med makrofager sågs också (visas inte). Patienten behandlades med intravenöst immunglobulin, steroider och cyklosporin A, men inte med etoposid. Hennes tillstånd försämrades; hon hade andnings-, njur- och leversvikt; och hon dog av en intracerebral hemmorhage på sjukhus dag 34, 3 1/2 månader efter sin första sjukdom. Originalmikrofotografi 100 X förstoring med nedsänkning av olja, med tillstånd av Frank Evangelista, Beth Israel Deaconess Medical Center. Photomicrograph publicerat i Blood 1999; 63: 1991 och reproducerat med utgivarens tillstånd.
HLH har sedan dess varit associerade med en mängd olika virus-, bakterie-, svamp- och parasitinfektioner, såväl som kollagen-kärlsjukdomar och maligniteter, särskilt T-celllymfom. Denna mångfald har föranlett förslaget att HLH sekundärt till en underliggande medicinsk sjukdom ska betecknas som reaktivt hemofagocytiskt syndrom. Sambandet mellan HLH och infektion är viktigt eftersom 1) både sporadiska och familjära fall av HLH ofta utfälls av akuta infektioner; 2) HLH kan härma infektiösa sjukdomar, såsom överväldigande bakteriell sepsis och leptospiros; 3) HLH kan dölja diagnosen av en utfällande, behandlingsbar smittsam sjukdom (som rapporterats för visceral leishmaniasis); och 4) en bättre förståelse av patofysiologin för HLH kan klargöra interaktionerna mellan immunsystemet och smittsamma ämnen.
Denna artikel beskriver de kliniska egenskaperna och epidemiologin hos HLH och sammanfattar dess associering med infektion granskar bevis för att detta syndrom härrör från störd cellulär immunitet; beskriver alternativ för behandling av patienter med infektionsassocierad HLH; och diskuterar frågor relaterade till hemofagocytos vid genetisk, malign och autoimmun sjukdom. Den genetiska grunden för hemofagocytiska syndrom har granskats i detalj.