Alexis Carrel var en fransk kirurg som hade utvecklat förbättrade kirurgiska metoder för att ansluta blodkärl i samband med organtransplantation. 1908 samarbetade han med amerikanen Charles Claude Guthrie för att försöka ympa huvudet på en hund på en intakt andra hund; det ympade huvudet visade några reflexer tidigt men försämrades snabbt och djuret dödades efter några timmar. Carrels arbete med organtransplantation fick senare ett Nobelpris. Guthrie uteslöts troligen på grund av detta kontroversiella arbete med huvudtransplantation.

1954 Vladimir Demikhov, en sovjetisk kirurg som hade gjort ett viktigt arbete för att förbättra kranskärlen bypassoperation, utförde ett experiment där han ympade en hunds huvud och överkropp inklusive frambenen på en annan hund; ansträngningen var inriktad på hur man skulle ge blodtillförsel till givarhuvudet och överkroppen och inte på ympning av nervsystemet. Hundarna överlevde i allmänhet några dagar; en överlevde 29 dagar. De ympade kroppsdelarna kunde röra sig och reagera på stimulans. Djuren dog på grund av avstötning av transplantat.

På 1950- och 60-talet utvecklades immunsuppressiva läkemedel och organtransplantationstekniker som så småningom gjorde transplantation av njurar, lever och andra organ till standard medicinska procedurer.

1965 utförde Robert J. White en serie experiment där han försökte bara transplantera det vaskulära systemet av isolerade hundhjärnor på befintliga hundar för att lära sig att hantera denna utmaning. Han övervakade hjärnans aktivitet med EEG och övervakade också metabolism och visade att han kunde upprätthålla höga nivåer av hjärnaktivitet och metabolism genom att undvika brott i blodtillförseln. Djuren överlevde mellan 6 timmar och 2 dagar. 1970 gjorde han fyra experiment där han klippte av huvudet från en apa och kopplade blodkärlen från ett annat apahuvud till det; han försökte inte ansluta nervsystemet. White använde djup hypotermi för att skydda hjärnorna under de tider då de avskärdes från blod under proceduren. Mottagarkropparna måste hållas vid liv med mekanisk ventilation och läkemedel för att stimulera hjärtat. De ympade huvuden kunde fungera – ögonen spårade rörliga föremål och det kunde tugga och svälja. Det fanns problem med ympning av blodkärl som ledde till att blodproppar bildades, och White använde höga doser immunsuppressiva läkemedel som hade allvarliga biverkningar; djuren dog mellan 6 timmar och 3 dagar efter att huvuden var inplånade. Dessa experiment rapporterades och kritiserades i media och ansågs barbariska av djurrättsaktivister. Det fanns få djurförsök med huvudtransplantation under många år efter detta.

År 2012 publicerade Xiaoping Ren arbete där han ympade mushuvudet på en annan muskropp; återigen var fokus på hur för att undvika skada från förlusten av blodtillförsel; med sitt protokoll överlevde de ympade huvuden upp till sex månader.

2013 publicerade Sergio Canavero ett protokoll som han sa skulle möjliggöra transplantation av mänskligt huvud.

År 2015 publicerade Ren ett arbete där han klippte av mössens huvuden men lämnade hjärnstammen på plats och sedan kopplade donatorhuvudets kärl till mottagarkroppen. Detta arbete var ett försök att ta itu med om det var möjligt att hålla kroppen hos det mottagande djuret vid liv utan livsstöd. Allt tidigare experiment som involverade avlägsnande av mottagarkroppens huvud hade skurit av huvudet lägre ner, strax under det andra benet i ryggraden. Ren använde också måttlig hypotermi för att skydda hjärnan under ingreppet.

År 2016 publicerade Ren och Canavero en översyn av såväl försökta som möjliga neuroskyddsstrategier som de sa bör undersökas för potentiell användning vid huvudtransplantation procedur; de diskuterade olika protokoll för att ansluta kärlsystemet, användningen av olika nivåer av hypotermi, användningen av blodersättningar och möjligheten att använda vätesulfid som ett neuroskyddsmedel.