KLINISK FARMAKOLOGI

Involvering av lipoproteinkolesterol med låg densitet (LDL-C) i aterogenes har dokumenterats väl i kliniska och patologiska studier, liksom i många djurförsök. Epidemiologiska och kliniska studier har visat att både högt LDL-C och lågdensitets lipoproteinkolesterol (HDLC) är associerade med kranskärlssjukdom. Men risken för utveckling av kranskärlssjukdom är kontinuerlig och graderas över intervallet av kolesterolnivåer och många kranskärlshändelser inträffar hos patienter med totalkolesterol (total-C) och LDL-C i den nedre änden av detta intervall.

MEVACOR har visat sig minska både normala och förhöjda LDL-C-koncentrationer. LDL bildas av lipoprotein med mycket låg densitet (VLDL) och kataboliseras huvudsakligen av LDL-receptorn med hög affinitet. Tekanismen för den LDL-sänkande effekten av MEVACOR kan innebära både minskning av VLDL-C-koncentration och induktion av LDL-receptorn, vilket kan leda till minskad produktion och / eller ökad katabolism av LDL-C. Apolipoprotein B faller också väsentligen under behandling med MEVACOR. Eftersom varje LDL-partikel innehåller en molekyl av apolipoprotein B, och eftersom lite apolipoprotein B finns i andra lipoproteiner, tyder detta starkt på att MEVACOR inte bara orsakar att kolesterol går förlorat från LDL utan också minskar koncentrationen av cirkulerande LDL-partiklar. Dessutom kan MEVACOR producera ökningar av variabelmagnituden i HDL-C och minskar blygsamt VLDL-C och plasmatriglycerider (TG) (se tabell II-IV under kliniska studier). Effekterna av MEVACOR onLp (a), fibrinogen och vissa andra oberoende biokemiska riskmarkörer för hjärtsjukdom är okända.

MEVACOR är en specifik hämmare av HMG-CoA-reduktas, enzymet som katalyserar omvandlingen av HMG- CoA till mevalonat. Omvandlingen av HMG-CoA till mevalonat är ett tidigt steg i den biosyntetiska vägen för kolesterol.

Farmakokinetik

Lovastatin är en lakton som lätt hydrolyseras in vivo till motsvarande α-hydroxisyra, en stark hämmare av HMG-CoAreductase. Hämning av HMG-CoA-reduktas är grunden för en analys i farmakokinetiska studier av α-hydroxisyrametaboliterna (aktiva hämmare) och efter bashydrolys, aktiv plus latenta hämmare (total hämmare) inplasma efter administrering av lovastatin.

Efter en oral dos av 14C-märkt lovastatin hos människa utsöndrades 10% av dosen i urin och 83% i avföring. Det senare representerar absorberade läkemedelsekvivalenter som utsöndras i galla, liksom alla icke-absorberade läkemedel. Plasmakoncentrationer av total radioaktivitet (lovastatin plus 14C-metaboliter) nådde en topp efter 2 timmar och sjönk snabbt till cirka 10% av toppen efter 24 timmar efter dosering. Absorptionen av lovastatin, uppskattad i förhållande till en intravenös referensdos, i var och en av fyra testade djurarter, var i genomsnitt cirka 30% av en oral dos. Djurstudier, efter oral dosering, hade lovastatin hög selektivitet för lever, där det uppnådde väsentligt högre koncentrationer än i icke-målvävnader. Lovastatin genomgår omfattande first-pass extraktion i levern, dess primära verkningsställe, med efterföljande utsöndring av läkemedelsekvivalenter i gallan. Som en konsekvens av omfattande levextraktion av lovastatin är läkemedlets tillgänglighet för den allmänna cirkulationen låg och varierande. I en enkeldosstudie på fyra patienter med hyperkolesterolemi uppskattades att mindre än 5% av en oral dos av lovastatin når de allmänna cirkulations-asaktiva hämmarna. Efter administrering av lovastatintabletter var variationskoefficienten, baserat på variationen mellan ämnen, cirka 40% för arean under kurvan (AUC) av total hämmande aktivitet i den allmänna cirkulationen.

Både lovastatin och dess α-hydroxisyra metabolit är starkt bundna (> 95%) till humana plasmaproteiner. Djurstudier visade att lovastatin passerar blod-hjärnan och placentabarriärerna.

De huvudsakliga aktiva metaboliter som finns i humant plasma är α-hydroxisyra av lovastatin, dess 6 ”-hydroderivat och ytterligare två metaboliter. Högsta plasmakoncentrationer av både aktiva och totala hämmare uppnåddes inom 2 till 4 timmar efter dosadministrering. Medan det rekommenderade terapeutiska dosintervallet är 10 till 80 mg / dag fastställdes linjäriteten för hämmande aktivitet i den allmänna cirkulationen genom en enda dosstudie med doser av lovastatintabletter från 60 till lika högt som 120 mg. Med en dosering en gång om dagen uppnåddes plasmakoncentrationerna av totala hämmare under ett doseringsintervall ett stabilt tillstånd mellan den andra och tredje dagen av behandlingen och var ungefär 1,5 gånger de som följer en enstaka dos. Whenlovastatin gavs under fasta förhållanden var plasmakoncentrationerna av totalinhibitorer i genomsnitt ungefär två tredjedelar av de som hittades när lovastatin administrerades omedelbart efter en standard testmåltid.

I en studie av patienter med svår njurinsufficiens (kreatininclearance 10-30 ml / min) var plasmakoncentrationerna av totalinhibitorer efter en enstaka dos lovastatin ungefär två gånger högre än hos friska frivilliga.

I en studie som omfattade 16 äldre patienter mellan 70-78 år som fick MEVACOR 80 mg / dag ökade den genomsnittliga plasmanivån av HMG-CoAreductase-hämmande aktivitet cirka 45% jämfört med 18 patienter mellan 18-30 år ålder (se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER, Geriatrisk användning).

Även om mekanismen inte är helt klarlagd, har cyklosporin visat sig öka AUC för HMG-CoA-reduktashämmare. Ökningen av AUC för lovastatin och lovastatinsyra beror antagligen delvis på hämning av CYP3A4.

Risken för myopati ökar genom höga nivåer av HGG-CoA-reduktashämmande aktivitet i plasma. Starka hämmare av CYP3A4 kan höja plasmanivåerna av HMG-CoA-reduktashämmande aktivitet och öka risken för myopati (se VARNINGAR, Myopati / rabdomyolys och FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER: DROGINTERAKTIONER).

Lovastatin är ett substrat för cytokrom P450 isoform 3A4. (CYP3A4) (se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER: DRUKINTERAKTIONER). Grapefruktjuice innehåller en eller flera komponenter som hämmar CYP3A4 och kan öka plasmakoncentrationerna av läkemedel som metaboliseras av CYP3A4. I en studie1 konsumerade 10 ämnen 200 ml grapefruktjuice med dubbel styrka (en burk fryst koncentrat utspädd med en snarare än 3 burkar vatten) tre gånger dagligen i 2 dagar och ytterligare 200 ml dubbelstyrka grapefruktjuice tillsammans med och 30 och 90 minuter efter en engångsdos på 80 mg lovastatin på tredje dagen. Denna behandling med grapefruktjuice resulterade i en genomsnittlig ökning av serumkoncentrationen av lovastatin och dess α-hydroxisyrametabolit (mätt av området under koncentrationstidskurvan) med 15 gånger respektive 5 gånger. I en andra studie, 15 försökspersoner konsumerade ett 8 oz glas grapefruktjuice med en styrka (en burk fryst koncentrat utspädd med 3 burkar vatten) med frukost i 3 dagar i följd och en engångsdos på 40 mg lovastatin på kvällen den tredje dagen. Denna behandling med grapefruktjuice resulterade i en ökning av plasmakoncentrationen (mätt med arean under koncentrationstidskurvan) för aktiv och total HMG-CoA-reduktashämmande aktivitet av 1,34 gånger respektive 1,36 gånger och av lovastatin och dess α-hydroxisyrametabolit på 1,94 gånger respektive 1,57 gånger. Effekten av mängder grapefruktjuice mellan de som används i dessa två studier på farmakokinetik för lovastatin har inte studerats.

TABELL I: Effekten av andra läkemedel på Lovastatin Exponering när båda administrerades samtidigt

Kliniska studier hos vuxna

MEVACOR har visat sig vara mycket effektivt för att minska total-C och LDL-C i heterozygot familjär och icke-familjär form av primär hyperkolesterolemi och i blandad hyperlipidemi. Ett markant svar sågs inom två veckor och det maximala terapeutiska svaret inträffade inom 4-6 veckor. Svaret bibehölls under fortsatt behandling. Enstaka dagliga doser som givits på kvällen var effektivare än samma dos som ges i morgon, kanske för att kolesterol syntetiseras främst på natten.

I multicenter, dubbelblinda studier på patienter med familjär eller icke-familjär hyperkolesterolemi, MEVACOR administreras i doser som sträcker sig från 10 mg qpm till 40 mg b.i.d., jämfördes med placebo. MEVACOR minskade genomgående och signifikant plasma total-C, LDL-C, total-C / HDL-Cratio och LDLC / HDL-C förhållande. Dessutom producerade MEVACOR ökningar i varierande storlek i HDL-C och minskade blygsamt VLDL-C och plasma TG (se tabell II till IV för dosresponsresultat). Resultaten av en studie på patienter med primär hyperkolesterolemi presenteras i tabell II.

TABELL II: MEVACOR vs. placebo (genomsnittlig procentuell förändring från baslinjen efter 6 veckor)

MEVACOR var jämfört med kolestyramin i en randomiserad öppen parallell studie. Studien utfördes med patienter med hyperkolesterolemi som hade hög risk för hjärtinfarkt. Sammanfattningsresultat presenteras i tabell III.

TABELL III: MEVACOR vs. kolestyramin (procentuell förändring från baslinjen efter 12 veckor)

MEVACOR studerades i kontrollerade studier på hyperkolesterolemiska patienter med väl kontrollerad icke-insulinberoende diabetes mellitus med normal njurfunktion. Effekten av MEVACOR på lipider och lipoproteiner och säkerhetsprofilen för MEVACOR liknade den som visades i studier på icke-diabetiker. MEVACOR hade ingen kliniskt viktig effekt på glykemisk kontroll eller på doskravet för orala hypoglykemiska medel. Utvärdering av Lovastatin (EXCEL) -studie

TABELL IV: MEVACOR kontra placebo (procentuell förändring från baslinje – Genomsnittsvärden mellan veckor 12 och 48)

Air Force / Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS / TexCAPS)

Air Force / Texas Coronary Atherosclerosis PreventionStudy (AFCAPS / TexCAPS), en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, primär förebyggande studie, visade att behandling med MEVACOR minskade akuta större kranskärlshändelser (sammansatt slutpunkt av hjärtinfarkt, instabil kärlkramp och plötslig hjärtdöd) jämfört med placebo under amedian 5,1 års uppföljning. Deltagarna var medelålders och äldre män (45-73 år) och kvinnor (55-73 år) utan symtomatisk kardiovaskulär sjukdom med genomsnittligt till måttligt förhöjt total-C och LDL-C, under genomsnittligt HDL-C, och som hade hög risk baserat på förhöjd total-C / HDL-C. Förutom ålder hade 63% av deltagarna minst en annan riskfaktor (baslinje HDL-C < 35 mg / dL, högt blodtryck, familjehistoria, rökning och diabetes).

AFCAPS / TexCAPS registrerade 6 605 deltagare (5 608 män, 997 kvinnor) baserat på följande kriterier för lipidinträde: totalt C-intervall 180-264 mg / dL, LDL-C-intervall 130-190 mg / dL, HDL -C av ≤ 45 mg / dL för män och ≤ 47 mg / dL för kvinnor och TG av ≤ 400 mg / dL. Deltagarna behandlades med standardvård, inklusive diet, och antingen MEVACOR 20-40 mg dagligen (n = 3 304) eller placebo (n = 3 301). Cirka 50% av de deltagare som behandlades med MEVACOR titrerades till 40 mg dagligen när deras LDL-C förblev > 110 mg / dL vid 20 mg startdos.

MEVACOR minskade risken för en första akut större kranskärlshändelse, det primära effektmåttet, med 37% (MEVACOR 3,5%, placebo 5,5%; p < 0,001; Figur 1). En första akut större koronarhändelse definierades som hjärtinfarkt (54 deltagare på MEVACOR, 94 på placebo) eller instabil angina (54 mot 80) eller plötslig hjärtdöd (8 mot 9).Bland de sekundära slutpunkterna minskade MEVACOR dessutom risken för instabil kärlkramp med 32% (1,8vs. 2,6%; p = 0,023), hjärtinfarkt med 40% (1,7 vs. 2,9%; p = 0,002) och att genomgå kranskärl revaskulariseringsförfaranden (t.ex. koronar artärbypass-ympning eller perkutan transluminal koronar angioplastik) med 33% (3,2vs. 4,8%; p = 0,001). Trender för riskminskning i samband med behandling med MEVACOR var konsekventa bland män och kvinnor, rökare och icke-rökare, hypertensiva och icke-hypertensiva, och äldre och yngre deltagare. Deltagare med ≥ 2 riskfaktorer hade riskminskningar (RR) i båda akuta större kranskärlshändelser (RR 43%) och koronar revaskulariseringsprocedurer (RR37%). Eftersom det fanns för få händelser bland deltagarna med ålder som enbart riskfaktor i denna studie, kunde effekten av MEVACOR på resultaten inte bedömas tillräckligt i denna undergrupp.

Figur 1: Akuta större kranskärlshändelser (PrimaryEndpoint)

Ateroskleros

I Canadian Coronary Atherosclerosis InterventionTrial (CCAIT) bedömdes effekten av terapi med lovastatin på koronaryteroskleros genom koronar angiografi hos hyperlipidemipatienter. I den randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade kliniska studien behandlades patienter med konventionella åtgärder (vanligtvis diet och 325 mg aspirin varannan dag) och antingen lovastatin 20-80 mg dagligen eller placebo. Angiogram utvärderades vid baslinjen och vid två år med datoriserad kvantitativ koronar angiografi (QCA). Lovastatin bromsade signifikant progressionen av lesioner uppmätt genom den genomsnittliga förändringen per patient i minsta lumendiameter (den primära slutpunkten) och procent diameter stenos, och minskade andelen patienter kategoriserade med sjukdomsprogression (33% mot 50%) och med nya lesioner ( 16% mot 32%).

I en liknande utformad studie, MonitoredAtherosclerosis Regression Study (MARS), behandlades patienter med diet och antingen lovastatin 80 mg dagligen eller placebo. Ingen statistiskt signifikant skillnad mellan lovastatin och placebo sågs för det primära slutpunkten (genomsnittlig förändring per patient i procent stenos av alla lesioner) eller de första sekundära QCA-slutpunkterna. Visuell bedömning av angiografer som bildade enighet om total angiografisk förändring (Global Change Score) var också en sekundär slutpunkt. Vid detta slutpunkt sågs en signifikant avmattning av sjukdomen, med regression hos 23% av patienterna som behandlades med lovastatin jämfört med 11% av placebopatienterna.

I Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS) antingen lovastatin eller niacin i kombination med gallsyrasekvestrerande medel under 2,5 år hos hyperlipidemiska försökspersoner minskade signifikant frekvensen av progression och ökade frekvensen av regression av koronar aterosklerotiska lesioner av QCA jämfört med diet och i vissa fall lågdosharts.

Effekten av lovastatin på utvecklingen av ateroskleros i kransartärerna har bekräftats av liknande upptäckter i en annan kärl. I Asymptomatic Carotid Ararter ProgressionStudy (ACAPS) bedömdes effekten av behandling med lovastatin på ateroskleros i halshinnan med B-mode ultraljud hos hyperlipidemiska patienter med tidigt karotiska lesioner och utan känd kranskärlssjukdom vid baslinjen. I denna dubbelblinda, kontrollerade kliniska prövning randomiserades 919 patienter i en 2 x 2 faktoriell design till placebo, lovastatin 10-40 mg dagligen och / eller warfarin. Ultrasonogram av halsväggarna användes för att bestämma förändringen perpatient från baslinjen till tre år. i genomsnittlig maximal intimal-medial tjocklek (IMT) för 12 uppmätta segment. Det var en signifikant regression av karotidlesioner hos patienter som fick enbart lovastatin jämfört med dem som fick placebo ensamt (p = 0,001). Det prediktiva värdet av förändringar i IMT för stroke har ännu inte fastställts. I lovastatingruppen sågs en signifikant minskning av antalet patienter med större kardiovaskulära händelser relativt placebogruppen (5 mot 14) och en signifikant minskning av all-orsakssjukdom (1 mot 8).

Öga

Det fanns en hög förekomst av linseformiga baslinjer i patientpopulationen som inkluderades i de tidiga kliniska prövningarna med lovastatin. Under dessa försök noterades nya opaciteter både i lovastatin- och placebogrupperna. Det var ingen kliniskt signifikant förändring i synskärpa hos patienter som hade rapporterat nya opaciteter och inte heller någon patient, inklusive de med opaciteter som noterades vid baslinjen, avbröt behandlingen på grund av en minskad synskärpa.

En treårig, dubbelblind, placebokontrollerad studie på patienter med hyperkolesterolemi för att bedöma effekten av lovastatin på humanlinserna visade att det inte fanns några kliniskt eller statistiskt signifikanta skillnader mellan lovastatin- och placebogrupperna i förekomsten. typ eller progression av linsformiga opaciteter. Det finns inga kontrollerade kliniska data som utvärderar thelens tillgängliga för behandling längre än tre år.

Kliniska studier på ungdomspatienter

Effekt av lovastatin hos ungdomar med heterozygot familjär hyperkolesterolemi > I en dubbelblind, placebokontrollerad studie randomiserades 132 pojkar mellan 10 och 17 år (medelålder 12,7 år) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (heFH) till lovastatin (n = 67) eller placebo (n = 65) i 48 veckor. . Inkludering i studien krävde en LDL-C-nivå vid baslinjen mellan 189 och 500 mg / dL och minst en förälder med en LDL-C-nivå > 189 mg / dL. Medelvärdet vid baslinjen LDL- C-värdet var 253,1 mg / dL (intervall: 171-379 mg / dL) i MEVACOR-gruppen jämfört med 248,2 mg / dL (intervall: 158,5-413,5 mg / dL) i placebogruppen. Dosen av lovastatin (en gång dagligen på kvällen) var 10 mg under de första 8 veckorna, 20 mg under de andra åtta veckorna och 40 mg därefter.

MEVACOR minskade signifikant plasmanivåerna av total-C, LDL -C och apolipoprotein B (se tabell V).

TABELL V: Lipidsänkande effekter av lovastatin hos tonårspojkar med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (genomsnittlig procentuell förändring från baslinjen vid vecka 48 i avsikt att behandla population)

Effekt av lovastatin hos postmenarkala flickor med heterozygot familjär hyperkolesterolemi

I en dubbelblind, placebokontrollerad studie, 54 flickor 10-17 år som var minst 1 år efter menarche med heFH godkändes till lovastatin (n = 35) eller placebo (n = 19) i 24 veckor. Inklusion i studien krävde en LDL-C-nivå vid baslinjen på 160-400 mg / dL och en föräldrahistoria om familjär hyperkolesterolemi. Det genomsnittliga LDL-C-värdet vid baslinjen var 218,3 mg / dL (intervall: 136,3-363,7 mg / dL) i MEVACOR-gruppen jämfört med 198,8 mg / dL (intervall: 151,1-283,1 mg / dL) i placebogruppen. Dosen av lovastatin (en gång dagligen på kvällen) var 20 mg under de första 4 veckorna och därefter 40 mg.

MEVACOR minskade signifikant plasmanivåerna av total-C, LDL-C och apolipoprotein B (se Tabell VI).

TABELL VI: Lipidsänkande effekter av lovastatin hos eftermenarkala tjejer med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (genomsnittlig procentuell förändring från baslinjen vid vecka 24 i avsikt att behandla population)

Säkerheten och effekten av doser över 40 mg dagligen har inte studerats hos barn. Den långsiktiga effekten av lovastatinbehandling för att minska sjuklighet och dödlighet i vuxen ålder har inte fastställts.