Evidensbaserad medicin är en evolutionär process, avsedd att främja och sprida riktlinjerna för bästa praxis från en pågående kritisk analys av tillgängliga data. En underadresserad utmaning avser att upptäcka och korrigera förseningar där bevisen stöder, men misslyckas med att genomföra, en snabb förändring i praktiken. Ett exempel avser serum-digoxinkoncentrationer (SDC) vid behandling av kronisk hjärtsvikt (HF) eftersom (1) de allmänt spridda och använda ”terapeutiska” SDC: erna för behandling av HF inte konsekvent är i linje med betydligt lägre evidensbaserade värden och (2 ) denna skillnad – en variant av ”klinisk tröghet” -syndromet – kan leda till onödig exponering av patienter för potentiellt livshotande toxiciteter.

Med tanke på dess historiska plats i medicinska läkemedel kringgick digoxin och relaterade hjärtglykosider formell noggranna kliniska prövningar i flera faser för att bestämma tolerabilitet, toxicitet och effekt. I mer än två århundraden har digitalispreparat haft en långvarig historia när det gäller att kontrollera kammarsvaret vid förmaksflimmer och behandling av HF.1 Vidare har flera randomiserade studier som började för 30 år sedan visat att digoxin ger fördelar hos patienter med kronisk HF-relaterad förbättrad träningstolerans och livskvalitet.2–7 Dessa studier var dock små, med viktiga begränsningar.8 Mer övertygande bevis var otillgängliga tills publicering av Digitalis Investigation Group (DIG) -studien 1997.9 Denna storskaliga prospektiva randomiserade studie visade att långvarig behandling med digoxin inte hade någon effekt på dödligheten enbart utan minskade den kombinerade risken för död och sjukhusvistelse hos patienter som uppfyller inträdeskriterierna.

American College of Cardiology / American Heart Association10 och European Society of Cardiology11 rekommenderar för närvarande digoxin för behandling av HF under specifika kliniska omständigheter. Trots dessa rekommendationer har den totala användningen av digoxin minskat under de senaste tio åren.12 En rapport om en samtidig minskning av digitalisrelaterad sjuklighet och mortalitet kan återspegla dess minskade användning.13 Andra skäl kan vara relaterade till oro för digitalis toxicitet och tillgänglighet av flera andra tillvägagångssätt för att behandla HF, som åtföljs av en stark evidensbas som stöder mortalitetsfördelar – nämligen angiotensinkonverterande enzymhämmare, 14,15 angiotensinreceptorblockerare, 5 och β-adrenerga antagonister.16,17 Men som en varningsnotering , en nyligen publicerad artikel har rapporterat att digoxin hos äldre patienter svarar för den tredje högsta sjukhusvistelsen för negativa läkemedelshändelser i USA.18 Därför med en beräknad årlig incidens på 4% till 5% per användare12 och en kostnad av > $ 6500 per avsnitt, 19 med tillhörande sjuklighet och potentiell dödlighet, är digoxintoxicitet fortfarande en viktig fråga i samtida klinik ikalisk praxis.

Utvecklingen av en radioimmunanalys för cirka 40 år sedan var ett genombrott när det gäller att relatera SDC till risken för toxicitet. Som rapporterats av Smith et al. Var 20 digoxinnivåer i serum i 10 icke-toxiska patienter (utan förmaksflimmer) vid orala doser på 0,25 mg / dag 1,1 ± 0,3 ng / ml (intervall 0,8 till 1,6) och 1,4 ± 0,4 ng / ml (intervall 0,9 till 2,4) för 11 kliniskt icke-toxiska patienter på 0,50 mg / dag (en dos som sällan används i modern praxis). Toxicitet enbart bestämd av elektrokardiografiska manifestationer (t.ex. atriell takykardi med block, ventrikulär takykardi, frekventa eller multifokala för tidiga förmaks- eller ventrikulära slag, andra eller tredje graders block, förmaksflimmer med långsam ventrikulärt svar) sågs hos 18 patienter på en nivå av 3,3 ± 1,5 ng / ml (intervall 2,1 till 8,7). Resultaten från den här lilla men banbrytande studien blev grunden för den inofficiella men allmänt accepterade riktlinjen att risken för toxicitet troligen uppstår med serumkoncentrationer > 2,0 ng / ml och är nästan säker vid > 3,0 ng / ml. Baserat på data från dessa 39 patienter fastställdes ett terapeutiskt intervall från 0,8 till 2,0 ng / ml.

Att behålla den övre serumkoncentrationsgränsen ~ 2,0 ng / ml är dock inte längre försvarbar. För det första kan det ge kliniker en falsk känsla av försäkran om att patienter med lägre nivåer inte är utsatta för digitalisöverskott. Vissa patienter är mer känsliga för digitalis (särskilt äldre individer) och kan visa tecken på toxicitet med terapeutiska SDC. 21 För det andra kan ytterligare medel som används tillsammans med digoxin vid behandling av HF ytterligare predisponera en patient för toxicitet (t.ex. kaliumsvinnande diuretika) . Dessutom kan patienter med kronisk HF och paroxysmal eller ihållande förmaksflimmer placeras på amiodaron eller dronedaron, vilket ökar steady-state-koncentrationen av digoxin, vilket kräver en dosminskning med ≥50%.22–25

Mer om är att detta terapeutiska intervall ligger långt över det som indikeras vara klokt baserat på publicerade data. En liten studie på 20 patienter med HF, publicerad före DIG-studien, visade att förbättrad livskvalitet och funktionell träningskapacitet kunde härledas från SDCs från 1,2 till 1,8 ng / ml. till 1,5 ng / ml hos inskrivna patienter och den genomsnittliga SDC var 0,8 ng / ml.9 Vidare bibehöll 2 andra stora randomiserade studier som publicerades efter DIG-studien, vilket visade att HF försämrades med tillbakadragandet av digoxin, SDC på 1,2 ng / ml .6,7 En annan studie visade att patienter med njursjukdom i slutstadiet i hemodialys – en grupp som var predisponerad för kalium och andra elektrolytinstabiliteter – hade ökad risk för total dödlighet från samtidig digoxinbehandling; de säkraste SDC: erna var < 0,9 ng / ml.26

Post-hoc-analyser av DIG-studien stödde ytterligare slutsatsen att högre SDC var skadliga. Även om en av dessa bekräftade att avbrytande av digoxin var associerad med en försämring av HF hos ambulerande patienter, visade det sig att fortsättning av digoxin vid ”låga” SDC (0,5 till 0,9 ng / ml) var associerat med en signifikant minskning av mortaliteten av alla orsaker och sjukhusvistelser jämfört med SDC ≥1,0 ng / ml.27 En annan analys har visat att SDC > 1,2 ng / ml kan vara skadlig28 och att bibehålla en trågkoncentration på 0,5 till 0,8 ng / ml tycktes ge fördelarna med behandling med en lägre risk för biverkningar.29

Som svar på detta bevis uppgav Heart Failure Society of America (HFSA), i sina riktlinjer för 2010 års praxis, digoxinkoncentrationen i serum bör vara < 1,0 ng / ml och företrädesvis 0,7 till 0,9 ng / ml. 30 Observera att dessa HFSA-rekommendationer stärktes från de som tidigare utfärdades 2000, där inget målintervall var specifikt nämnts.31

Nuvarande data stöder alltså att minska w Idiskt använda och rekommenderade terapeutiska tråg SDC varierar från 0,8 till 2,0 ng / ml till mycket lägre värden (t.ex. 0,5 till 0,8 ng / ml) vid behandling av kronisk HF. Även om vissa inflytelserika resurser har antagit dessa smalare intervall har andra inte lyckats göra det. Även inom vissa multiautoriserade texter ges olika rekommendationer (tabell 1). Flera faktorer kan bidra till misslyckandet med att använda evidensbaserad medicin till daglig praxis.32,33

För det första definieras klinisk tröghet vanligtvis som vårdgivares misslyckande att inleda eller intensifiera behandlingen när det indikeras. 34 Kanske bör denna definition utvidgas till att inkludera tröghet eller motstånd när det gäller att göra förändringar i praktiken (inte bara intensifiera) trots starka bevis för att stödja denna förändring. Exemplet med ”nedskärning” av digoxinnivåer, även om det ligger utanför den klassiska definitionen av klinisk tröghet, kan relateras till ”eldfasthet” för att implementera nya riktlinjer på ett snabbt och effektivt sätt. Denna typ av evidensbaserat ”exitblock” är inte unikt för digoxin.

För det andra publicerades de flesta studier som undersökte digoxin och digitalis toxicitet i specialtidskrifter före den aktuella eran när sammanfattningar och elektronisk tillgång till sådan litteratur blev rutinmässigt tillgänglig. Framgångsrik introduktion av nya kliniska riktlinjer är beroende av många faktorer, inklusive det kliniska sammanhanget och metoder för att utveckla, sprida och implementera dessa riktlinjer.35 HFSA-riktlinjer är troligtvis inte så lästa av utövare utanför kardiologi. Denna förklaring är dock, i bästa fall endast delvis förklarande eftersom artiklar i icke-specialtidskrifter kritiskt har granskat för närvarande accepterade SDC: er och uppmuntrat starkt antagandet av mer lämpliga (lägre) serumreferensintervaller för det föregående decenniet.36,37

Tredje, underlåtenhet att anta nya riktlinjer för praxis kan vara mer sannolikt när stödjande data inte helt härrör från randomiserad kontrollerad ”guldstandard” -studie s. Uppmaningar till ytterligare grundläggande och klinisk forskning har gjorts.38 Även om post-hoc- och observationsstudier har väl beskrivna begränsningar – särskilt de som rör digoxin39 – verkar nya potentiella randomiserade studier för att ta itu med det optimala intervallet av digoxinnivåer i serum varken realistiska eller nödvändiga. DIG-försöket och efterföljande post hoc-analyser är konsekventa och övertygande, särskilt med tanke på den begränsade effekten och höga potentiella toxiciteten hos detta läkemedel.

Vilka är nästa steg mot att standardisera och sprida lämpliga riktlinjer för rekommenderade digoxin SDC ?Ett förslag är att expertpaneler från relevanta medicinska föreningar kallas till för att uttryckligen ta itu med ”utbudet av rekommenderade intervall”, kritiskt granska litteraturen och sedan utfärda och sprida uppdaterade evidensbaserade ”redogörelser för fingerhandskan.” 1 Optimalt, dessa riktlinjer bör innehålla graderade rekommendationer om användning av digoxin inte bara i HF utan även vid förmaksflimmer och andra supraventrikulära takyarytmier. Expertpaneler bör också ta upp huruvida intervall för män och kvinnor ska vara desamma eller bör vara lägre i den senare gruppen.40 Rekommendationer bör notera områden som inte är samförstånd och osäkerhet för att vägleda och stimulera framtida forskning.

SDC-intervall bör antecknas med försiktighet om att digitalis-toxicitet kan bli uppenbar även inom ”terapeutiska” serumnivåer, att sannolikheten för toxicitet ökas av vissa metaboliska abnormiteter (t.ex. hypokalemi, hypomagnesemi och hyperkalcemi), och att serumnivåer och risk för digoxintoxicitet kan ökas med vissa mediciner och med inneboende eller yttre faktorer som minskar njurclearance.

I avvaktan på utfärdandet av ”officiella” nya riktlinjer bör kliniker överväga om det är dags att anta ett övre terapeutiskt intervall på ~ 0,8 ng / ml för tråg SDC och därmed bevara en av de få tidlösa riktlinjerna för medicin: ”gör först ingen skada.”