Tjugotvå procent av gravida kvinnor är seropositiva för herpes simplexvirus1 och 2% av de mottagliga gravida kvinnorna får en primär herpes simplex virusinfektion.2 Data om användning av acyklovir och valacyklovir för att behandla infekterade kvinnor är extremt knappa. Slone Epidemiology Center, Boston, Massachusetts, statistik om normala graviditeter tyder på att cirka 2 per 1000 graviditeter exponeras för varje läkemedel under organogenes (A. Mitchell och C. Louik, Slone Epidemiology Centerat Boston University, skriftlig kommunikation, 14 juli 2010). Således exponeras varje år i UnitedStates cirka 15 000 begrepp potentiellt för dessa läkemedel, men lite information finns tillgänglig om deras teratogenicitet. Hittills har endast relativt små studier utvärderat den potentiella teratogeniciteten hos acyklovir och relaterade läkemedel.3–6 Även om dessa studier i allmänhet inte visade några teratogena effekter, var de understyrka att besvara frågan definitivt.

I denna utgåva av JAMA, artikel av Pasternak och Hviid7 om exponering för acyklovir, valacyclovir och famciclovir och risken för fosterskador behandlar det viktiga problemet – areacyklovir och relaterade läkemedel associerade med fosterskador? Denna artikel berättigar till diskussion av 3 skäl: författarna presenterar viktig ny information om säkerheten för dessa läkemedel; studien lämnar en viktig fråga obesvarad; och rapporten illustrerar paradoxen att en undersökning som kräver ett stort antal graviditeter, som denna studie gör, inte kan utföras i USA, som har 4 miljoner levande födda per år, men kan göras i Danmark, som bara har 63 000.

Studien av Pasternak och Hviid7 inkluderade 837 795 levande födda i Danmark mellan 1996 och september 2008, varav 1804 graviditeter exponerades för acyklovir, valacyklovir eller famciklovir under första trimestern. Stora fosterskador upptäcktes hos 2,2% av spädbarn exponerade för antivirala medel och 2,4% av de icke-exponerade (justerat prevalensoddsförhållande, 0,89; 95% konfidensintervall, 0,65-1,22). En större fosterskada diagnostiserades hos 2,0% av spädbarn som exponerats för acyklovir (justerad POR, 0,82; 95% KI, 0,57-1,17) och hos 3,1% av spädbarn som exponerats för valacyklovir (justerad POR, 1,21; 95% KI, 0,56-2,62) . Få spädbarn exponerades för famciklovir.

Med tanke på hur många exponeringar som inträffar under organogenes är upptäckten att dessa läkemedel inte är förknippade med en ökad risk för missbildningar totalt sett goda nyheter. Ur ett offentligt hälsoperspektiv ger denna studie ganska stark försäkran om att acyklovir inte är den främsta orsaken till fosterskador.

Denna studie lämnar dock en nyckelfråga obesvarad – är acyklovir ateratogen? Även en stor kohortstudie kommer sannolikt inte att ha ett tillräckligt antal exponeringar för att ge data om enskilda defekter. Författarna noterar att de inte kan utesluta en ökad risk för någon enskild defekt på grund av det lilla antalet exponerade fall i varje defektgrupp. Detta är en kritisk begränsning eftersom ingen teratogen producerar en ökning av allmänna formationer. Istället producerar var och en ett karakteristiskt mönster av missbildningar, nästan distinkt signatur. De danska uppgifterna som rapporterats av Pasternak och Hviid7 har för få fosterskador för att ens kunna undersöka vanliga defekter individuellt för att leta efter ett sådant mönster. Fallkontrollstudier används för att studera sällsynta händelser såsom individuella fosterskador, men uppgifterna om enskilda defekter i denna studie är överdrivna även för att ge vägledning om vilka defekter som är värda mer utforskning.

Flera andra begränsningar av denna studie är värt att notera. Uppgifter om exponering erhölls från register över fyllda recept, men denna information ger inget direkt bevis för att läkemedlet användes, när det användes eller hur mycket som användes. I själva verket visar vissa data att förskrivna läkemedel ofta inte tas av skäl som inkluderar tvivel om nyttan av behandlingen, biverkningar av läkemedel, komplexiteten i behandlingsregimen och läkemedelskostnader.8 Vissa fosterskador kan förbli odiagnostiserade under det första året av livet (den täckta perioden av registret) och skulle inte ha inkluderats bland resultaten i denna studie. Även om användning av ett fosterskadeavdelning har fördelen att fallen är representativa för alla fall, har det nackdelen att det är svårt att undersöka fall med flera missbildningar för att identifiera mönster. Dessutom exponerades endast 229 kvinnor för valacyklovir och endast 26 exponerades för famciklovir. Fosterskador inträffade hos 7 valacyklovir-exponerade spädbarn och 1famciklovir-exponerat spädbarn, för få för att dra några slutsatser om sambandet mellan läkemedlen och fosterskador. Trots dessa begränsningar har denna studie gett en viktig försäkran om säkerheten för acyklovir.

Varför har en sådan studie inte utförts i USA? De nordiska länderna har ett integrerat hälso- och sjukvårdssystem där data från flera källor lätt kan samverkas för att svara på medicinska frågor.Däremot har USA ett fragmenterat system som gör det extremt svårt att ta itu med dessa frågor. Ändå är situationen inte butikslös. Apoteksregister och fosterskador i USA registreras. Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act (2009) antogs för att stimulera universell användning av elektroniska journaler i USA och bildandet av ett nationellt länkat nätverk som ger tillgång till data i dessa register.9 Helst kommer dessa ansträngningar att öka mängd information som skulle kunna användas för att avgöra om acyklovir inte är en teratogen och för att svara på många andra viktiga medicinska frågor.

Viktiga frågor måste dock tas upp innan potentialen för sådana ett system kan realiseras. Sekretess måste skyddas när identifierare används för att länka data från flera källor. Kvaliteten på uppgifterna måste granskas kritiskt för varje applikation. Till exempel kan vaccin erhållas från källor som livsmedelsbutiker eller lågprisbutiker som inte håller detaljerade register. Att ignorera dessa exponeringskällor skulle leda till att utredare klassificerar vissa individer som ovaccinerade. Uppgifter om fyllda recept har inneboende begränsningar genom att det inte är klart när, eller ens om, medicinen faktiskt användes, vilket ledde till eventuell felklassificering av exponeringen. Dessa och andra liknande frågor måste behandlas och behandlas10 för att göra det möjligt att använda elektronisk hälsoinformation för att övervaka läkemedelssäkerhet och bedöma läkemedelsnyttan.

Studien av Pasternak och Hviid7 hjälper till att visa säkerheten för acyklovir under graviditet, men ytterligare strategier måste utvecklas för att lösa de återstående problemen. I en tid då hälso- och sjukvårdssystemet i USA står inför enorma ekonomiska utmaningar är det viktigt att inte bortse från någon informationskälla som kan svara på kritiska medicinska frågor.