Anti-Sm och Anti-RNP-antikroppar och kliniska manifestationer

Den kliniska betydelsen av anti-Sm- och anti-RNP-antikroppar är en fråga om debatt. Studier som utvärderar sambandet mellan sjukdomsaktivitet / svårighetsgrad och antikroppstiter har gett varierande resultat. Närvaron av anti-Sm är till hjälp vid diagnosen av SLE och dess detektion tillsammans med anti-dsDNA, anti-Ro och anti-La kan vara särskilt användbart när det kombineras med andra antikroppar för att identifiera patienter med större risk för njurlupus. Det verkar emellertid som att fluktuationer av anti-Sm-antikroppsnivåer inte hjälper till att övervaka sjukdomsaktivitet. Studier föreslår dock att upprepad testning av denna antikropp rekommenderas när det initialt är negativt, eftersom patienter som initialt diagnostiserats som anti-Sm-negativa kan bli positiva upp till 8 år efter diagnos. Utseendet av anti-Sm senare under SLE kan vara förutsägbart för att utveckla njursjukdom.

Höga nivåer av anti-RNP-antikroppar är associerade med multipel bindvävssjukdom (MCTD). MCTD var den första reumatiska sjukdomen som definierades genom ett autoantikroppstest, som specifikt visade höga titrar av anti-RNP-antikroppar. De karaktäristiska kliniska egenskaperna hos MCTD är Raynauds syndrom, sklerodaktyly, artrit, polymyosit och interstitiell lungsjukdom. Det ansågs initialt vara en godartad sjukdom men studier har visat att det kan utvecklas till SLE eller sklerodermi, en progression som är associerad med minskande titrar av anti-RNP-nivåer.

Anti-Sm-antikroppar har associerats med svårighetsgraden och närvaron av njursjukdom, särskilt hos patienter med afroamerikansk härkomst. Denna association verkar vara starkare när anti- Sm åtföljs av anti-dsDNA-antikroppar. En nyligen genomförd studie visade att kombinationen av anti-Sm, anti-dsDNA och lupusantikoagulant (associerat med antifosfolipidsyndrom) hos kvinnliga patienter ökade både risken och svårighetsgraden av njursjukdom. RNP-antikroppar är associerade med mildare njurinvolvering. Däremot visade en kanadensisk studie att förekomsten och nivåerna av anti-Sm och dsDNA inte förutspådde skada i SLE. I överensstämmelse med detta använda modeller av experimentell lupus skulle föreslå att anti-Sm autoantikroppar inte är direkt involverade i patologin för lupus nefrit, med autoreaktiva B-celler identifierade i nefritiska njurar, vilket producerar antikroppar mot dsDNA och ssDNA men inte anti-Sm. När de administrerades systemiskt deponerades dessa autoantikroppar successivt på det glomerulära membranet och imiterade immunkomplex avsättning och inflammation i samband med sjukdom. Även om det verkar finnas kontroverser kring frågan om involvering av anti-Sm-antikroppar i patologin hos njurlupus, verkar det som om oavsett socioekonomisk grupp eller lupusrelaterad organskada är förekomsten av anti-Sm en stark prediktor för ökad mortalitet i lupus.

Huruvida specifika autoantikroppar krävs eller inte vid utveckling av njurlupus, är glomerulär immunkomplexavsättning ett av de första tecknen på njurinvolvering i SLE. Hos autoimmuna benägen möss följs immunkomplexavsättning av inflammatorisk cellmigrering, aktivering och resulterande vävnadsförstöring när de aktiverade makrofagerna försöker rensa immunkomplexen. Det absoluta kravet på immunkomplexbildning vid initiering av nefrit har emellertid nyligen ifrågasatts. Adoptiv överföring av CD4 + T-lymfocyter från möss immuniserade med en RNP-peptid till syngena naiva möss resulterade i etablering av ihållande lupusliknande nefrit. Viktigt är att samöverföring av TLR3-inducerad myeloid DCs resulterade i inhibering av utvecklingen av nefrit och i stället resulterade i utvecklingen av blandad bindvävssjukdom (MCTD) -liknande lungsjukdom, vilket indikerar att olika DC-populationer kan hjälpa till med vävnadsinriktning av anti -RNP autoimmunitet. Dessa och andra nyligen gjorda studier tjänar till att lyfta fram betydelsen av TLR som adjuvans i både utveckling och patofysiologi av SLE. I synnerhet har TLR varit starkt inblandad i immunkomplexmedierad nefrit. Till exempel bidrar RNA-innehållande anti-ENA-immunantikropp-antigen-immunkomplex till patologi via aktivering av TLR7-uttryckande plasmacytoid DC och därmed IFN-a-produktion. TLR7-ligering hjälper också till att aktivera autoreaktiva B-celler som finns i njurvävnad, vilket resulterar i produktion av fler autoantikroppar och även produktion av inflammatoriska cytokiner och kemokiner. Kroniska virusinfektioner kan inte bara utlösa lupus nefrit utan också inducera immunkomplex nefrit i frånvaro av autoimmunitet, vilket framhäver vikten av antivirala mekanismer, och särskilt produktion av IFN av typ I, vid utveckling av njursjukdom.Huruvida inhemska pDC eller glomerulära mesangiala celler är ansvariga för IFN-α-induktion vid njursjukdom är oklart, även om mesangiala celler uttrycker TLR3 och kan svara på polyI: C-stimulering genom produktion av proinflammatoriska cytokiner och typ I IFN. Dessutom uttrycker mesangialceller både RIG-I och MDA-5 och den senare har nyligen visat sig bidra till polyI: C-medierad produktion av IFN-a av dessa celler. Nya rapporter implicerar också bakteriella TLR, TLR2 och TLR4, eftersom de är viktiga vid produktion av autoantikroppar och glomerulonefrit.

Sammantaget tyder bevisen på att Sm autoantigen inte är direkt involverad i immunkomplexigenkänning genom igenkänning av patogen anti -Sm-antikroppar. Förmågan hos Sm- eller RNP-peptider som administreras till möss för att inducera en lupusliknande nefrit antyder emellertid att autoantigenerna själva, antingen ensamma eller i komplex med RNA, kan fungera som farosignaler eller alarminer. Som sådan skulle de aktivera ett olämpligt immunsvar som involverar dendritiska celler, inflammatoriska makrofager, T- och B-lymfocyter och en cykel av inflammatorisk medierad vävnadsskada och den efterföljande frisättningen av kromatin och nukleosomer från kärnan – mål för anti-dsDNA-antikroppar som har har visats vara patogena vid lupus nefrit.