St. George Island beboddes först av Muscogee-folket mellan 10 och 15-talet, som alla dödades av sjukdom. Med ankomsten av europeiska kolonister till området i slutet av 1700-talet kom en intensiv kamp för kontroll. 1803 avstod Creek-indianerna ett stort landområde, som inkluderade St. George Island, till näringsidkaren John Forbes and Company, känd som Forbes-bidraget.

1823 sökte John Lee Williams tillflykt där. Med brist på livsmedelsförsörjning berodde hans besättning på öns stora butik med ostron och krabbor. Strax därefter upplevde ön en kraftig ökning av handelsaktiviteter, särskilt längs floden Apalachicola. Detta ledde till byggandet av Cape St. George-fyren på ön 1833. Fyren revs ned och byggdes om två mil bort 1847–48 och byggdes om efter att ha förstörts av en orkan 1851. Den togs ur drift under det amerikanska inbördeskriget, men fungerade sedan som ett navigationsverktyg för inkommande fartyg tills det avvecklades 1994. Orkaner 1995 och 1998 undergrävde tornet. En ny grund byggdes under tornet, men den kollapsade 2005. Fyren har sedan dess rekonstruerats.

Under början och mitten av 1900-talet användes öns tallskog för terpentinproduktion i marin

Under andra världskriget var St. George Island ett övningsområde för B-24 bombplan från närliggande Apalachicola.

1954 konstruerade US Army Corps of Engineers fartyget kanal känd som Bob Sikes Skär över St. George Island och skapa Cape St. George Island eller ”Little St. George Island” och förbättrade dess avlägsenhet. Skäret används av fiskeflottan från Apalachicola och ger tillgång till Gulfvatten från bayside.