Se artikel av Parish, Hopewell och Hill et al

Vi håller på att ha förhöjd plasma koncentrationer av lipoprotein (a) som ett terapeutiskt mål för hjärt-kärlsjukdom (CVD). Nya stora befolkningsstudier och metaanalyser, genomomfattande associeringsstudier och mendeliska randomiseringsstudier har identifierat förhöjt lipoprotein (a) som en oberoende kausal riskfaktor för kranskärlssjukdom och andra aterotrombotiska störningar.1 Förhöjt lipoprotein (a) är också framträder som en nyckelfaktor för kalcifisk aortaklaffsjukdom.2 Flera terapeutiska metoder som kan sänka lipoprotein (a) finns på marknaden eller är i kliniska prövningar.3 Ändå återstår flera hinder. Viktigast av allt har det inte visats direkt att sänkning av lipoprotein (a) ger en klinisk fördel och i vilken utsträckning lipoprotein (a) måste sänkas för att få en sådan fördel. Utöver detta finns det fortfarande grundläggande obesvarade frågor om hur lipoprotein (a) -koncentrationer fastställs och de mekanismer som ligger bakom lipoprotein (a) -lämnande effekter av nuvarande terapier. Artikeln av Parish et al4 i denna utgåva, som beskriver en substudie av hjärtskyddsstudie 2 – Behandling av HDL för att minska incidensen av vaskulära händelser (HPS2-THRIVE) randomiserad kontrollerad studie av niacin / laropiprant, kastar intressant nytt ljus på effekten av niacin på lipoprotein (a) -nivåer, samtidigt som man kristalliserar några viktiga frågor relaterade till klinisk hantering av lipoprotein (a) hyperlipoproteinemi.

Lipoprotein (a) består av en lågdensitets lipoprotein (LDL) -liknande partikel bunden genom en enda disulfidbindning till det unika glykoproteinapolipoproteinet (a) (apo). Apo (a) ger inte bara lipoprotein (a) distinkta strukturella och funktionella egenskaper utan styr också hastigheterna för lipoprotein (a) syntes och katabolism.5 Genen som kodar för apo (a), LPA, uppstod genom duplicering av genen som kodar plasminogen och faktiskt har apo (a) domäner som är homologa med kringle IV (KIV) och kringle V såväl som proteasdomänen hos plasminogen. 6 Apo (a) saknar kringles I, II och III som finns i plasminogen och i stället har 10 olika KIV-homologer; av dessa finns 9 i enstaka kopior i alla apo (a) isoformer, medan KIV2 finns i olika antal upprepningar, allt från 3 till > 40. Dessa isoformer uppstår från LPA-alleler av olika storlek och är djupt kopplade till variation i plasmakoncentrationer av lipoprotein (a), med mindre apo (a) isoformer associerade med högre lipoprotein (a) -nivåer.6 Det har uppskattats att ≤70% av variationen i lipoprotein (a) -nivåer (som överstiger ett 1000-faldigt intervall i populationen) redovisas av LPA-allelstorlek.6

Att storleken på apo (a) -proteinet är en viktig drivkraft för plasma lipoprotein (a) -koncentrationer har en stark biologisk bas, eftersom det har visats direkt att större apo (a) isoformer utsöndras mindre effektivt av hepatocyter.7 Vidare, i humana kinetiska studier in vivo, är överflödet av lipoprotein (a) arter av olika storlek var korrelerad med deras respektive produktionshastigheter och inte till deras clearancehastigheter.8 Huruvida LPA-allelstorlek påverkar CVD oberoende av dess effekter på lipoprotein (a) -nivåer (dvs. är mindre lipoproteinisoformer i sig mer patogena) förblir en kontroversiell punkt.9 Ho emellertid rapporterade en nyligen mendelisk randomiseringsstudie att högre LPA KIV2-upprepade antal skyddade mot hjärtinfarkt även efter justering för lipoprotein (a) -nivåer och att en enda nukleotidpolymorfism associerad med större isoformer men inte lägre lipoprotein (a) -nivåer skyddade mot hjärtinfarkt10; tillsammans tyder dessa resultat på att liten isoformstorlek är en oberoende och kausal riskfaktor för kranskärlssjukdom. Betydelsen av isoformstorlek i den kliniska hanteringen av lipoprotein (a) hyperlipoproteinemia förblir emellertid outforskad. Av speciell anmärkning varierar den genetiska arkitekturen för LPA-locus, inklusive frekvensfördelningen av LPA-alleler och nivåerna av lipoprotein (a) associerade med dessa alleler, mellan olika etniska grupper.11

Flera terapier har varit visat sig minska plasmakoncentrationerna av lipoprotein (a). Den mest effektiva av dessa är antisense-oligonukleotider riktade mot LPA-mRNA, vilket kan minska lipoprotein (a) med ≤90% .12 Andra terapier sänker lipoprotein (a) till mindre omfattning, påverkar nivåerna av andra lipoproteiner kopplade till CVD och har okarakteriserade eller kontroversiella verkningsmekanismer. utsöndring av apoB-innehållande lipoproteiner.3 Slutligen finns det niacin, som kan sänka lipoprotein (a) ≤30%, förutom dess hälsosamma effekter på LDL-kolesterol och HDL-kolesterol.3 Niacin har visat sig nedreglera transkriptionsaktiviteten hos LPA-promotorn13 och kan också påverka produktion av apoB100 närvarande i lipoprotein (a) .14

Även om niacin tidigare hade föreslagits som en terapi för att sänka lipoprotein (a) hos högriskindivider med förhöjt lipoprotein (a), 15 de negativa resultaten av Två stora kliniska prövningar av niacinformuleringar med förlängd frisättning strider mot denna strategi.3 Ändå har den stora storleken och höga kvaliteten på dessa prövningar gett möjlighet att ta upp frågor som är relevanta för lipoprotein (a).

AIM -HÖG (Aterotrombosintervention vid metaboliskt syndrom med låg HDL / höga triglycerider: inverkan på globala hälsoutfall) prövade randomiserade deltagare med befintlig CVD och lågt HDL-kolesterol för att få antingen simvastatin plus niacin med förlängd frisättning eller simvastatin plus placebo.16 Studien avbröts tidigt på grund av bristande effekt. I en subanalys 17 fann man att förhöjt lipoprotein (a) förutsagde risken för kardiovaskulära händelser i båda behandlingsarmarna. Det misslyckades dock att visa att individer med förhöjt lipoprotein (a) erhåller nytta av niacin, i linje med det övergripande negativa resultatet av studien.17

En annan stor statinstudie var HPS2-THRIVE-studien, som inskrivna försökspersoner med redan existerande CVD och efter en inkörningsperiod med en standardiserad LDL-kolesterolsänkande behandling med simvastatin plus eller minus ezetimib, randomiserades försökspersoner till antingen niacin / laropiprant eller placebo med bibehållen statin / ezetimib-behandling. , fann ingen fördel för niacin, efter en median 4 års uppföljning. Huruvida förhöjt lipoprotein (a) förutspådde efterföljande händelser i denna population och om niacin / laropiprant förändrade denna benägenhet har ännu inte tagits upp, såvitt vi vet. Parish et al4 har emellertid publicerat en intressant undersökning där de undersökte omfattningen av lipoprotein (a) sänkning av niacin / laropiprant och behandlade effekterna av lipoprotein (a) -nivåer och isoformstorlekar vid sänkning.

Viktigt , Parish et al använde nuvarande ”guldstandard” -metoder, inte bara för mätning av plasmakoncentrationer av lipoprotein (a) utan också apo (a) isoformstorlekar. Den förstnämnda använde 2 olika immunokemiska metoder (beroende på om baslinje- eller prover under behandlingen mättes. Den ena var den dubbelmonoklonala analysen som utvecklades och implementerades vid Northwest Lipid Research Laboratories och ansågs vara fri från någon isoformberoende förspänning. Den andra var Denka Seiken immunoturbidometriska analys, i vilken sådan förspänning minimeras. av analyserna utesluter inte bara förspänningar som härrör från olika analyser som används utan författarna validerade också överensstämmelse mellan de två metoderna för en stor delmängd av prover. s använde författarna natriumdodecylsulfat-agarosgelelektrofores på reducerade plasmaprov följt av Western blot-analys med användning av en anti-apo (a) monoklonal antikropp. Denna teknik ger inte bara apo (a) isoformstorleken till en enda KIV-upplösningsnivå utan identifierar också båda LPA-genprodukterna (om 2 är detekterbara) och indikerar deras relativa överflöd. Denna metod är mycket överlägsen PCR-baserade metoder i realtid som används för LPA-allelbestämning i stora genetiska studier, som bara kan ge summan av 2 LPA-allelstorlekar och därmed är mycket mindre informativa och specifika.

Parish et al utvärderade effekten av niacin i ett delprov av 3978 deltagare från Storbritannien och Kina, där både baslinje- och 1 års uppföljningsprover fanns tillgängliga. De fann att niacin / laropiprant sänkte lipoprotein (a) med i genomsnitt 31% (12 nmol / L). Sänkningsgraden påverkades emellertid dramatiskt av baslinjen lipoprotein (a) nivå och den dominerande apo (a) isoformstorleken. Till exempel, i den lägsta kvintilen av lipoprotein (a) -koncentration fanns en 36% reduktion (1 nmol / L absolut reduktion), medan i den högsta kvintilen var motsvarande reduktioner 18% och 34 nmol / L. För dem i den högsta kvintilen av apo (a) isoformstorlek (vilket motsvarar de lägsta lipoproteinnivåerna) var minskningarna 50% och 4 nmol / L, och i den lägsta kvintilen var de 16% och 30 nmol / L. Kort sagt, de med de högsta nivåerna av lipoprotein (a) och de minsta isoformstorlekarna såg de minsta procentuella minskningarna men de högsta absoluta minskningarna. Sådana resultat är inte oväntade eftersom PCSK9-hämmare till exempel har liknande effekter.19 Å andra sidan, i AIM-HIGH-studien, sänkt lipoprotein med förlängd frisättning (a) till en större andel när lipoprotein (a) höjdes ( 20%, 39% och 64% minskar i 50: e, 75: e och 90: e percentilen, respektive).17

Men när Parish et al undersökte det relativa bidraget från baslinje lipoprotein (a) och apo (a) isoform till dessa trender, fick de ett överraskande resultat. De fann att det nästan helt berodde på apo (a) isoformstorlek, med baslinjelipoprotein (a) som bara spelade en minimal roll. Med tanke på den starka kopplingen mellan lipoprotein (a) -nivåer och apo (a) isoformstorlek, kunde man ha förväntat sig att båda skulle bidra eller att deras bidrag inte skulle kunna urskiljas.

Det är värt att notera att en helt annan Resultatet hittades med LDL-kolesterolreduktion med niacin / laropiprant. Här var det en trend mot större absoluta minskningar av högre kvintiler av LDL-kolesterol vid baslinjen, men procentminskningarna var desamma över alla kvintiler.

Resultaten av denna HPS2-THRIVE-studie indikerar att det finns en genetisk komponent, troligen på nivån av LPA-allelstorlek, som ligger bakom graden av lipoprotein (a) sänkning framkallad av niacin / laropiprant. Följaktligen kan svaret från lipoprotein (a) -nivåer på niacin / laropiprant inte förutsägas enbart genom att överväga nivåerna för lipoprotein (a) vid baslinjen. Sagt på ett annat sätt, om 2 individer har samma lipoprotein (a) -nivåer, kan individen med det mindre lipoproteinet (a) vara mer motståndskraftig mot lipoprotein (a) -sänkande behandling, åtminstone med niacin / laropiprant. Det återstår att se om denna uppenbara farmakogenetiska effekt är generaliserbar över fler lipoprotein (a) -sänkande metoder.

En ytterligare informativ aspekt av studien av Parish et al var inkluderingen av båda vita (från United Kungariket) och kinesiska ämnen. De kinesiska försökspersonerna hade lägre nivåer av lipoprotein (a) och större apo (a) isoformer totalt sett men hade högre lipoprotein (a) -nivåer för en given isoform i medelstora intervallet (≈18–27 KIV-upprepningar). Dessutom var dessa större isoformer associerade med en högre grad av sänkning av niacin / laropiprant hos kinesiska försökspersoner. Dessa resultat understryker en potentiell genetisk inverkan på responserna av lipoprotein (a) -nivåer på farmakologisk intervention.

Mekanismen bakom observationerna som rapporterats i HPS2-THRIVE-studien återstår att avslöja. Med tanke på den uppenbara effekten av niacin på LPA-gentranskription, 13 är det möjligt att det finns en sekvensvariant i LPA-promotorn, i en region som rymmer cAMP-responsiva element som är inblandade i niacinreglering eller någon annanstans, som är i kopplingsskillnad med vissa LPA med olika storlek alleler. Det är också möjligt att effekten av niacin på utsöndring av apoB100-innehållande lipoproteiner kan spela en roll, analogt med effekterna av mipomersen och lomitapid på lipoprotein (a) nivåer3; en sådan effekt skulle kräva ett beroende av isoformstorlek på apo (a) / apoB100-interaktioner, vilket har antagits.20

Den ultimata kliniska relevansen av resultaten från Parish et al är oklar. Det är osannolikt att niacin kommer att rekommenderas som lipoprotein (a) -sänkande behandling, såvida inte ytterligare analys av HPS2-THRIVE-data avslöjar att höga nivåer av lipoprotein (a) förutsäger en klinisk fördel för niacinadministrering. För att en läkare ska överväga apo (a) isoformstorlek vid behandlingens beslut, måste lipoprotein (a) fenotyper bedömas med natriumdodecylsulfat-agarosgel / Western blot-teknik – en specialiserad metod som endast finns i en handfull forskningslaboratorier runt om i värld. Även då måste de aktuella resultaten beaktas i samband med det antagna behandlingsmålet för lipoprotein (a) hyperlipoproteinemi, vilket är att minska lipoprotein (a) till en nivå under vilken kardiovaskulär risk minskas. Metaanalys av populationsstudier med Emerging Risk Factors Collaboration tyder på att risken endast blir signifikant > 50 mg / dL (~ 125 nmol / L) .1 Endast därför patienter med lipoprotein ( a) nivåer över detta skulle vara kandidater för lipoprotein (a) -sänkande terapi, och behandlingsmålet skulle komportera till ett värde < 125 nmol / L, oavsett apo (a) isoform storlek. Som alltid återstår att direkt demonstrera att sänkning av lipoprotein (a) förhindrar kardiovaskulära händelser; med effektiva lipoprotein (a) -baserade medel i kliniken och i horisonten, kan frågorna från arbetet från Parish et al snart besvaras.

Fotnoter