BIVERKNINGAR

Följande kliniskt signifikanta biverkningar diskuteras också i andra avsnitt av märkning:

• Ökad risk för stroke efter avbrott i nonvalvulär förmaksfibrillering
• Blödningsrisk
• Spinal / Epidural hematom

Erfarenhet av kliniska prövningar

Eftersom kliniska prövningar utförs under mycket olika förhållanden kan biverkningshastigheter som observerats i kliniska prövningar av ett läkemedel inte jämföras direkt med frekvenser i kliniska prövningar av ett annat läkemedel och kanske inte speglar de frekvenser som observerats i klinisk praxis.

Under klinisk utveckling för godkända indikationer exponerades 27.694 patienter för XARELTO. Dessa inkluderade 7111 patienter som fick XARELTO 15 mg eller 20 mg oralt en gång dagligen under i genomsnitt 19 månader (5558 i 12 månader och 2512 i 24 månader) för att minska risken för stroke och systemisk emboli vid icke-valvär förmaksflimmer (ROCKET AF); 6962 patienter som fick XARELTO 15 mg oralt två gånger dagligen under tre veckor följt av 20 mg oralt en gång dagligen för att behandla DVT eller PE (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE), 10 mg eller 20 mg oralt en gång dagligen (EINSTEIN Extension, EINSTEIN CHOICE) för att minska risken för återfall av DVT och / eller PE; 4487 patienter som fick XARELTO 10 mg oralt en gång dagligen för profylax av DVT efter kirurgi för höft- eller knäbyte (RECORD 1-3); och 9134 patienter som fick XARELTO 2,5 mg oralt två gånger dagligen, i kombination med 100 mg aspirin en gång dagligen, för minskning av risken för större kardiovaskulära händelser hos patienter med kronisk CAD eller PAD (COMPASS).

Blödning

De vanligaste biverkningarna med XARELTO var blödningskomplikationer.

Nonvalvular Atrial Fibrillation

I ROCKET AF-studien var de vanligaste biverkningarna förknippade med permanent läkemedelsavbrott var blödningshändelser, med incidens på 4,3% för XARELTO jämfört med 3,1% för warfarin. Förekomsten av utsättningar för icke-blödande biverkningar var liknande i båda behandlingsgrupperna.

Tabell 2 visar antalet patienter som upplevde olika typer av blödningshändelser i ROCKET AF-studien.

Tabell 2: Blödningshändelser i ROCKET AF * – On Treatment Plus 2 dagar

Figur 1 visar risken för större blödningshändelser i större undergrupper.

Figur 1: Risk för Större blödningshändelser efter baslinjeegenskaper i ROCKET AF – On Treatment Plus 2 dagar

Obs: Figuren ovan visar effekter i olika undergrupper som alla är baslinjekarakteristika och som alla var förspecificerade (diabetesstatus var inte förspecificerad i undergruppen, men var ett kriterium för CHADS2-poäng). De 95% konfidensgränser som visas tar inte hänsyn till hur många jämförelser som gjordes, och de återspeglar inte heller effekten av en viss faktor efter justering för alla andra faktorer. Tydlig homogenitet eller heterogenitet mellan grupper ska inte tolkas för mycket.

Behandling av djup ventrombos (DVT) och / eller lungemboli (PE) )

EINSTEIN DVT- och EINSTEIN PE-studier

I den poolade analysen av de kliniska studierna EINSTEIN DVT och EINSTEIN PE var de vanligaste biverkningarna som ledde till permanent läkemedelsavbrott blödningshändelser, XARELTO vs. enoxaparin / vitamin K-antagonist (VKA) incidens på 1,7% respektive 1,5%. Den genomsnittliga behandlingstiden var 208 dagar för XARELTO-behandlade patienter och 204 dagar för enoxaparin / VKA-behandlade patienter.

Tabell 3 visar antalet patienter som upplever större blödningshändelser i den poolade analysen av EINSTEIN DVT och EINSTEIN PE-studier.

Tabell 3: Blödningshändelser * i den poolade analysen av EINSTEIN DVT- och EINSTEIN PE-studier

Minskning av risken för återfall av DVT och / eller PE

EINSTEIN CHOICE Study

I den kliniska EINSTEIN CHOICE-studien var de vanligaste biverkningarna i samband med permanent läkemedelsavbrott blödningshändelser, med incidens på 1% för XARELTO 10 mg, 2% för XARELTO 20 mg och 1% för acetylsalicylsyra (aspirin) 100 mg. Den genomsnittliga behandlingstiden var 293 dagar för XARELTO 10 mg-behandlade patienter och 286 dagar för aspirin 100 mg-behandlade patienter.

Tabell 4 visar antalet patienter som upplevde blödningshändelser i EINSTEIN CHOICE-studien.

Tabell 4: Blödningshändelser * i EINSTEIN-VAL

Parameter	XARELTO † 10 mg N = 1127 n (%)	Acetylsalicylsyra (aspirin) † 100 mg N = 1131 n (%)
Major blödande händelse	5 (0,4)	3 (0.3)
Dödlig blödning	0	1 (< 0,1)
Icke-dödlig kritisk organblödning	2 (0.2)	1 (< 0.1)
Icke-kritisk organblödning icke-dödlig§	3 (0.3)	1 (< 0.1)
Kliniskt relevant icke-major (CRNM) blödning¶	22 (2.0)	20 (1,8)
Eventuell blödning	151 (13.4)	138 (12.2)
* Blödningshändelse inträffade efter den första dosen och upp till 2 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Även om en patient kan ha haft två eller flera händelser räknas patienten bara en gång i en kategori. † Behandlingsschema: XARELTO 10 mg en gång dagligen eller aspirin 100 mg en gång dagligen. § Allvarlig blödning som inte är dödlig eller i ett kritiskt organ, men resulterade i en minskning av Hb ≥ 2 g / dL och / eller transfusion av ≥ 2 enheter helblod eller packade röda blodkroppar. ¶ Blödning som var kliniskt öppen, uppfyllde inte kriterierna för allvarlig blödning, men var förknippad med medicinsk intervention, oplanerad kontakt med en läkare, tillfälligt upphörande av behandlingen, obehag för patienten eller försämrad verksamhet i det dagliga livet.

I EINSTEIN CHOICE-studien fanns en ökad förekomst av blödning, inklusive större och CRNM-blödning i XARELTO 20 mg-gruppen jämfört med XARELTO 10 mg eller aspirin 100 mg grupper.

Profylax av djup ventrombos efter höft- eller knäbyteskirurgi

I RE CORD kliniska prövningar, den totala incidensen av biverkningar som ledde till permanent avbrytande av behandlingen var 3,7% med XARELTO.

Frekvensen av större blödningshändelser och eventuella blödningshändelser som observerats hos patienter i de kliniska RECORD-studierna visas i Tabell 5.

Tabell 5: Blödningshändelser * hos patienter som genomgår höft- eller knäbyteskirurgier (RECORD 1-3)

Efter XARELTO-behandling var de flesta större blödningskomplikationer (≥60%) inträffade under den första veckan efter operationen.

Minskning av risken för större kardiovaskulära händelser hos patienter med kronisk CAD eller PAD

I COMPASS-studien var de vanligaste biverkningarna reaktioner associerade med permanent läkemedelsavbrott var blödningshändelser, med incidensnivåer på 2,7% för XARELTO 2,5 mg två gånger dagligen i kombination med aspirin 100 mg en gång dagligen jämfört med 1,2% för aspirin 100 mg en gång dagligen.

Tabell 6 visar antalet patienter som upplever olika typer av större blödningshändelser i COM PASS-prövning.

Tabell 6: Major blödningshändelser * i COMPASS – On Treatment Plus 2 dagar

Figur 2 visar risken för modifierade ISTH-blödningshändelser över större undergrupper.

Figur 2: Risk för modifierade ISTH-stora blödningshändelser efter baslinjekarakteristik i COMPASS – On Treatment Plus 2 dagar

Andra biverkningar

Icke-hemorragisk biverkningar rapporterade hos ≥1% av XARELTO-behandlade patienter i EINSTEIN DVT- och EINSTEIN PE-studierna visas i tabell 7.

Tabell 7: Andra biverkningar * Rapporterade av ≥1% av XARELTO-behandlade patienter i EINSTEIN DVT- och EINSTEIN PE-studier

Icke-hemorragiska biverkningar rapporterade hos ≥1% av XARELTO-behandlade patienter i RECORD 1-3-studier visas i tabell 8.

Tabell 8: Andra biverkningar * Rapporterade av ≥1% av XARELTO-behandlade patienter i RECORD 1-3 studier

Kroppssystem – Biverkning	XARELTO 10 mg N = 4487 n (%)	Enoxaparin † N = 4524 n (%)
Skada, förgiftning och procedurkomplikationer
Sårutsöndring	125 (2.8)	89 (2.0)
Muskuloskeletala systemet och bindvävssjukdomar
Smärta i extremiteter	74 (1.7)	55 (1.2)
Muskelspasmer	52 (1.2)	32 (0.7)
Störningar i nervsystemet
Synkope	55 (1.2)	32 (0.7)
Hud- och subkutan vävnadssjukdom
Pruritus	96 (2.1)	79 (1.8)
Blister	63 (1.4)	40 (0.9)
* Biverkningar som inträffar när som helst efter den första dosen dubbelblind medicinering, som kan ha varit före administrering av aktivt läkemedel, tills två dagar efter den sista dosen dubbelblind studiemedicinering † Inkluderar den placebokontrollerade perioden av RECORD 2, enoxaparindosering var 40 mg en gång dagligen (RECORD 1-3)

Annan klinisk prövningserfarenhet

I en undersökningsstudie av akuta medicinskt sjuka patienter som behandlas med XARELTO 10 mg tabletter , observerades fall av lungblödning och lungblödning med bronkiektas.

Upplevelse efter marknadsföring

Följande biverkningar har identifierats under användning av XARELTO efter godkännande. Eftersom dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband med läkemedelsexponering.

Blod och lymfsystem: agranulocytos, trombocytopeni

Magtarmkanalen: retroperitoneal blödning

Lever och gallvägar: gulsot, kolestas, hepatit (inklusive hepatocellulär skada)

Immunsystemet: överkänslighet, anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock, angioödem

Nervsystemet: hjärnblödning, subduralt hematom, epidural hematom, hemipares

Hud och subkutan vävnad: Stevens-Johnsons syndrom, läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)

Läs hela FDA-förskrivningsinformationen för Xarelto (Rivaroxaban filmdragerade orala tabletter)