Siehe Artikel von Parish, Hopewell und Hill et al.

Wir stehen kurz vor einem erhöhten Plasma Konzentrationen von Lipoprotein (a) als therapeutisches Ziel für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD). Jüngste Studien und Metaanalysen zu großen Populationen, genomweite Assoziationsstudien und Mendelsche Randomisierungsstudien haben ein erhöhtes Lipoprotein (a) als unabhängigen kausalen Risikofaktor für koronare Herzkrankheiten und andere atherothrombotische Erkrankungen identifiziert.1 Erhöhtes Lipoprotein (a) ist ebenfalls vorhanden Aufkommen als Hauptrisikofaktor für Erkrankungen der Aortenklappe.2 Verschiedene Therapiemodalitäten zur Senkung des Lipoproteins (a) sind auf dem Markt oder befinden sich in klinischen Studien.3 Dennoch bleiben einige Hindernisse bestehen. Am wichtigsten ist, dass nicht direkt nachgewiesen wurde, dass die Senkung des Lipoproteins (a) einen klinischen Nutzen bringt und inwieweit das Lipoprotein (a) gesenkt werden muss, um einen solchen Nutzen zu erzielen. Darüber hinaus bleiben grundlegende Fragen offen, wie die Lipoprotein (a) -Konzentrationen ermittelt werden und welche Mechanismen den Lipoprotein (a) -senkenden Wirkungen aktueller Therapien zugrunde liegen. Der Artikel von Parish et al4 in dieser Ausgabe, der eine Teilstudie der randomisierten kontrollierten Studie 2 – Behandlung von HDL zur Verringerung der Inzidenz vaskulärer Ereignisse (HPS2-THRIVE) mit Niacin / Laropiprant beschreibt, wirft ein interessantes neues Licht auf die Wirkung von Niacin auf Lipoprotein (a) -Niveaus, während auch einige Schlüsselprobleme im Zusammenhang mit dem klinischen Management der Lipoprotein (a) -Hyperlipoproteinämie kristallisiert werden.

Lipoprotein (a) besteht aus einem Lipoprotein (LDL) -ähnlichen Partikel niedriger Dichte gebunden durch eine einzelne Disulfidbindung an das einzigartige Glykoprotein Apolipoprotein (a) (apo). Apo (a) verleiht Lipoprotein (a) nicht nur unterschiedliche strukturelle und funktionelle Eigenschaften, sondern steuert auch die Geschwindigkeit der Synthese und des Katabolismus von Lipoprotein (a ).5 Das für Apo (a) kodierende Gen, LPA, entstand durch Duplikation des für Plasminogen kodierenden Gens und tatsächlich besitzt Apo (a) Domänen, die homolog zu Kringle IV (KIV) und Kringle V sind, sowie die Protease-Domäne von Plasminogen.6 Apo (a) fehlen Kringel I, II und III, die in Plasminogen gefunden werden und stattdessen 10 haben verschiedene KIV-Homologe; von diesen sind 9 in einer einzigen Kopie in allen Apo (a) -Isoformen vorhanden, während KIV2 in einer unterschiedlichen Anzahl von Wiederholungen vorhanden ist, die von 3 bis > 40 reichen. Diese Isoformen entstehen aus unterschiedlich großen LPA-Allelen und sind eng mit der Variation der Plasma-Lipoprotein (a) -Konzentrationen verbunden, wobei kleinere Apo (a) -Isoformen mit höheren Lipoprotein (a) -Niveaus assoziiert sind.6 Es wurde geschätzt, dass ≤ 70% der Variation in Lipoprotein (a) -Niveaus (die einen 1000-fachen Bereich in der Population überschreiten) wird durch die LPA-Allelgröße erklärt.6

Dass die Größe des Apo (a) -Proteins ein Schlüsseltreiber des Plasmas ist Die Lipoprotein (a) -Konzentrationen haben eine starke biologische Basis, da direkt gezeigt wurde, dass größere Apo (a) -Isoformen von Hepatozyten weniger effizient sekretiert werden.7 Darüber hinaus wurde in kinetischen In-vivo-Studien am Menschen die Häufigkeit von Lipoprotein (a) -Spezies unterschiedlicher Größe festgestellt wurde mit ihren jeweiligen Produktionsraten und nicht mit ihren Clearance-Raten korreliert.8 Ob die Größe des LPA-Allels die CVD unabhängig von ihren Auswirkungen auf die Lipoprotein (a) -Niveaus beeinflusst (dh kleinere Lipoprotein-Isoformen von Natur aus pathogener sind), ist weiterhin umstritten.9 Ho Eine kürzlich durchgeführte Mendelsche Randomisierungsstudie berichtete jedoch, dass höhere LPA-KIV2-Wiederholungszahlen auch nach Anpassung der Lipoprotein (a) -Niveaus gegen Myokardinfarkt geschützt sind und dass ein einzelner Nukleotidpolymorphismus mit größeren Isoformen assoziiert ist, jedoch keine niedrigeren Lipoprotein (a) -Niveaus, die gegen Myokardinfarkt geschützt sind10; Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass eine kleine Isoformengröße ein unabhängiger und kausaler Risikofaktor für koronare Herzerkrankungen ist. Die Bedeutung der Isoformengröße für das klinische Management der Lipoprotein (a) -Hyperlipoproteinämie bleibt jedoch unerforscht. Von besonderer Bedeutung ist, dass die genetische Architektur des LPA-Locus, einschließlich der Häufigkeitsverteilung der LPA-Allele und der mit diesen Allelen assoziierten Lipoproteinspiegel (a), zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen variiert.11

Es wurden mehrere Therapien durchgeführt gezeigt, um Plasma-Lipoprotein (a) -Konzentrationen zu reduzieren. Am wirksamsten sind Antisense-Oligonukleotide, die gegen die LPA-mRNA gerichtet sind und das Lipoprotein (a) um ≤ 90% reduzieren können.12 Andere Therapien senken das Lipoprotein (a) in geringerem Maße, beeinflussen die Spiegel anderer mit CVD verbundener Lipoproteine und haben uncharakterisierte oder umstrittene Wirkmechanismen.3 Dazu gehören der CETP-Inhibitor (Cholesterylester-Transferprotein) Anacetrapib, Inhibitoren auf Antikörperbasis von PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin Typ 9) und Arzneimittel wie Mipomersen und Lomitapid, die die Leber direkt beeinflussen Sekretion von ApoB-haltigen Lipoproteinen.3 Schließlich gibt es Niacin, das zusätzlich zu seinen heilsamen Wirkungen auf LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin das Lipoprotein (a) ≤ 30% senken kann.3 Es wurde gezeigt, dass Niacin die Transkriptionsaktivität des LPA-Promotors herunterreguliert13 und auch die Produktion von ApoB100 in Lipoprotein (a) .14

Obwohl Niacin zuvor als Therapie zur Senkung von Lipoprotein (a) bei Hochrisikopersonen mit erhöhtem Lipoprotein (a) vorgeschlagen worden war, 15 die negativen Ergebnisse von 2 große klinische Studien mit Niacin-Formulierungen mit verlängerter Freisetzung sprechen gegen diese Strategie.3 Trotzdem haben die große Größe und die hohe Qualität dieser Studien die Möglichkeit geboten, Fragen zu beantworten, die für Lipoprotein (a) relevant sind.

Das AIM -HIGH (Atherothrombose-Intervention beim metabolischen Syndrom mit niedrigem HDL / hohen Triglyceriden: Auswirkungen auf die globalen Gesundheitsergebnisse) randomisierte Teilnehmer mit bestehender CVD und niedrigem HDL-Cholesterin, um entweder Simvastatin plus Niacin mit verlängerter Freisetzung oder Simvastatin zu erhalten plus Placebo.16 Die Studie wurde wegen mangelnder Wirksamkeit vorzeitig abgebrochen. In einer Subanalyse 17 wurde festgestellt, dass ein erhöhtes Lipoprotein (a) das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in beiden Behandlungsarmen vorhersagte. Es konnte jedoch nicht nachgewiesen werden, dass Personen mit erhöhtem Lipoprotein (a) von Niacin profitieren, was dem insgesamt negativen Ergebnis der Studie entspricht.17

Eine weitere große Statinstudie war die HPS2-THRIVE-Studie, die Eingeschriebene Probanden mit bereits bestehender CVD und nach einer Einlaufphase mit einem standardisierten LDL-Cholesterinsenkungsschema mit Simvastatin plus oder minus Ezetimib randomisierte Probanden, die entweder Niacin / Laropiprant oder Placebo erhielten, während die Statin / Ezetimib-Therapie beibehalten wurde.18 Auch diese Studie fanden nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren keinen Nutzen für Niacin. Ob ein erhöhtes Lipoprotein (a) nachfolgende Ereignisse in dieser Population vorhersagte und ob Niacin / Laropiprant diese Neigung veränderte, wurde unseres Wissens noch nicht untersucht. Parish et al4 haben jedoch eine interessante Teilstudie veröffentlicht, in der sie das Ausmaß der Senkung von Lipoprotein (a) durch Niacin / Laropiprant untersuchten und den Einfluss von Lipoprotein (a) -Spiegeln und Isoformengrößen auf die Senkung untersuchten.

Wichtig Parish et al. Verwendeten aktuelle „Goldstandard“ -Methoden nicht nur zur Messung der Plasma-Lipoprotein (a) -Konzentrationen, sondern auch der Apo (a) -Isoformengrößen. Die ersteren verwendeten 2 verschiedene immunochemische Methoden (abhängig davon, ob Basislinien- oder Behandlungsproben gemessen wurden ). Einer war der doppelmonoklonale Assay, der in den Northwest Lipid Research Laboratories entwickelt und implementiert wurde und als frei von isoformabhängigen Verzerrungen angesehen wurde. Der andere war der immunoturbidometrische Denka Seiken-Assay, bei dem diese Verzerrungen minimiert werden. Wichtig ist die Art Von den Analysen wurde nicht nur eine Verzerrung ausgeschlossen, die sich aus den verschiedenen verwendeten Assays ergab, sondern die Autoren bestätigten auch die Übereinstimmung zwischen den beiden Methoden für eine große Teilmenge von Proben. Für die Größe der Apo (a) -Isoform s verwendeten die Autoren Natriumdodecylsulfat-Agarose-Gelelektrophorese an reduzierten Plasmaproben, gefolgt von einer Western-Blot-Analyse unter Verwendung eines monoklonalen Anti-Apo (a) -Antikörpers. Diese Technik liefert nicht nur die Apo (a) -Isoformengröße auf ein einzelnes KIV-Auflösungsniveau, sondern identifiziert auch beide LPA-Genprodukte (wenn 2 nachweisbar sind) und zeigt ihre relative Häufigkeit an. Diese Methode ist den Echtzeit-PCR-basierten Methoden zur Bestimmung der LPA-Allelgröße in großen genetischen Studien weit überlegen, die nur die Summe von 2 LPA-Allelgrößen liefern können und daher viel weniger informativ und spezifisch sind. P. >

Parish et al. untersuchten die Wirkung von Niacin in einer Teilstichprobe von 3978 Teilnehmern aus Großbritannien und China, in der sowohl Basis- als auch 1-Jahres-Follow-up-Stichproben verfügbar waren. Sie fanden heraus, dass Niacin / Laropiprant das Lipoprotein (a) um durchschnittlich 31% (12 nmol / l) senkte. Das Ausmaß der Senkung wurde jedoch dramatisch durch den Grundlinien-Lipoprotein (a) -Spiegel und die vorherrschende Apo (a) -Isoformgröße beeinflusst. Beispielsweise gab es im niedrigsten Quintil der Lipoprotein (a) -Konzentration eine Reduktion von 36% (1 nmol / l absolute Reduktion), während im höchsten Quintil die entsprechenden Reduktionen 18% und 34 nmol / l betrugen. Für diejenigen im höchsten Quintil der Apo (a) -Isoformengröße (was den niedrigsten Lipoproteinspiegeln entspricht) betrugen die Reduktionen 50% und 4 nmol / l und im niedrigsten Quintil 16% und 30 nmol / l. Kurz gesagt, diejenigen mit den höchsten Lipoprotein (a) -Niveaus und den kleinsten Isoformengrößen sahen die geringsten prozentualen Verringerungen, aber die höchsten absoluten Verringerungen. Solche Befunde sind nicht unerwartet, da beispielsweise PCSK9-Inhibitoren ähnliche Wirkungen haben.19 Andererseits senkte Niacin mit verlängerter Freisetzung in der AIM-HIGH-Studie das Lipoprotein (a) auf einen höheren Prozentsatz, wenn das Lipoprotein (a) erhöht war ( 20%, 39% und 64% nehmen im 50., 75. bzw. 90. Perzentil ab).17

Als Parish et al. Den relativen Beitrag der Isoform von Lipoprotein (a) und Apo (a) zu diesen Trends untersuchten, erzielten sie ein überraschendes Ergebnis. Sie fanden heraus, dass dies fast ausschließlich auf die Größe der Apo (a) -Isoform zurückzuführen war, wobei das Baseline-Lipoprotein (a) nur eine minimale Rolle spielte. Angesichts der starken Assoziation zwischen den Lipoprotein (a) -Spiegeln und der Apo (a) -Isoformengröße wäre zu erwarten gewesen, dass beide dazu beitragen würden oder dass ihre Beiträge nicht zu unterscheiden wären.

Es ist erwähnenswert, dass dies völlig anders ist Das Ergebnis wurde mit einer LDL-Cholesterinsenkung durch Niacin / Laropiprant gefunden. Hier gab es einen Trend zu einer stärkeren absoluten Reduktion der höheren Quintile des LDL-Cholesterins zu Studienbeginn, aber die prozentualen Reduktionen waren bei allen Quintilen gleich.

Die Ergebnisse dieser HPS2-THRIVE-Studie weisen darauf hin, dass es ein genetisches Gen gibt Komponente, wahrscheinlich auf der Ebene der LPA-Allelgröße, die dem Ausmaß der durch Niacin / Laropiprant hervorgerufenen Senkung des Lipoproteins (a) zugrunde liegt. Dementsprechend kann die Reaktion der Lipoprotein (a) -Spiegel auf Niacin / Laropiprant nicht allein unter Berücksichtigung der Grundlinien-Lipoprotein (a) -Spiegel vorhergesagt werden. Anders ausgedrückt, wenn 2 Personen die gleichen Lipoprotein (a) -Spiegel haben, ist die Person mit dem kleineren Lipoprotein (a) möglicherweise resistenter gegen eine Lipoprotein (a) -senkende Therapie, zumindest mit Niacin / Laropiprant. Es bleibt abzuwarten, ob dieser offensichtliche pharmakogenetische Effekt auf mehr Lipoprotein (a) -senkende Modalitäten verallgemeinerbar ist.

Ein zusätzlicher informativer Aspekt der Studie von Parish et al. War die Einbeziehung beider Weißweine (aus den Vereinigten Staaten) Königreich) und chinesische Untertanen. Die chinesischen Probanden hatten insgesamt niedrigere Lipoprotein (a) -Werte und größere Apo (a) -Isoformen, aber höhere Lipoprotein (a) -Werte für eine bestimmte Isoform im mittleren Größenbereich (~ 18–27 KIV-Wiederholungen). Darüber hinaus waren diese größeren Isoformen bei den chinesischen Probanden mit einer stärkeren Senkung durch Niacin / Laropiprant verbunden. Diese Ergebnisse unterstreichen einen möglichen genetischen Einfluss auf die Reaktionen der Lipoprotein (a) -Niveaus auf pharmakologische Interventionen.

Der Mechanismus, der den in der HPS2-THRIVE-Studie berichteten Beobachtungen zugrunde liegt, muss noch aufgedeckt werden. Angesichts der offensichtlichen Wirkung von Niacin auf die LPA-Gentranskription 13 ist es möglich, dass es eine Sequenzvariante im LPA-Promotor in einer Region gibt, die auf cAMP ansprechende Elemente enthält, die an der Niacinregulation beteiligt sind, oder anderswo, die sich im Bindungsungleichgewicht mit bestimmten unterschiedlich großen LPA befindet Allele. Es ist auch möglich, dass die Wirkung von Niacin auf die Sekretion von ApoB100-haltigen Lipoproteinen in Analogie zu den Wirkungen von Mipomersen und Lomitapid auf die Lipoprotein (a) -Niveaus eine Rolle spielt3; Ein solcher Effekt würde eine auf Isoformengröße basierende Abhängigkeit von Apo (a) / ApoB100-Wechselwirkungen erfordern, wie postuliert wurde.20

Die endgültige klinische Relevanz der Ergebnisse von Parish et al. ist unklar. Es ist unwahrscheinlich, dass Niacin als Lipoprotein (a) -senkende Therapie empfohlen wird, es sei denn, eine weitere Analyse der HPS2-THRIVE-Daten zeigt, dass hohe Lipoproteinspiegel (a) einen klinischen Nutzen für die Verabreichung von Niacin vorhersagen. Damit ein Kliniker die Größe der Apo (a) -Isoform bei Behandlungsentscheidungen berücksichtigen kann, müssen die Lipoprotein (a) -Phänotypen mithilfe der Natriumdodecylsulfat-Agarose-Gel / Western-Blot-Technik bewertet werden – einer speziellen Methode, die nur in einer Handvoll Forschungslabors in der ganzen Welt verfügbar ist Welt. Selbst dann müssen die vorliegenden Ergebnisse im Zusammenhang mit dem vermuteten Behandlungsziel für Lipoprotein (a) Hyperlipoproteinämie betrachtet werden, das darin besteht, Lipoprotein (a) auf ein Niveau zu reduzieren, unter dem das kardiovaskuläre Risiko gemindert wird. Eine Metaanalyse von Populationsstudien durch die Emerging Risk Factors Collaboration legt nahe, dass das Risiko nur > 50 mg / dl (~ 125 nmol / l) signifikant wird .1 Daher nur Patienten mit Lipoprotein ( a) Werte darüber wären Kandidaten für eine Lipoprotein (a) -senkende Therapie, und das Behandlungsziel würde sich unabhängig von der Apo (a) -Isoform auf einen Wert < 125 nmol / l einstellen Größe. Wie immer muss direkt gezeigt werden, dass die Senkung des Lipoproteins (a) kardiovaskuläre Ereignisse verhindert; Mit wirksamen Lipoprotein (a) -senkenden Mitteln in der Klinik und am Horizont könnten die Fragen, die sich aus der Arbeit von Parish et al. ergeben, bald beantwortet werden.

Fußnoten