Katso Parishin, Hopewellin ja Hillin ym. Artikkeli

Olemme koholla plasman kohonneessa plasmassa lipoproteiinin (a) pitoisuudet sydän- ja verisuonitautien (CVD) terapeuttisena kohteena. Viimeaikaiset suuret populaatiotutkimukset ja meta-analyysit, genomin laajuiset assosiaatiotutkimukset ja Mendelin satunnaistamistutkimukset ovat todenneet kohonnut lipoproteiiniarvo (a) itsenäiseksi syy-riskitekijäksi sepelvaltimotaudille ja muille aterotromboottisille häiriöille.1 Kohonnut lipoproteiini (a) on myös 2 noussut lipoproteiinia (a) alentamaan kykeneviin terapeuttisiin toimintamalleihin on markkinoilla tai kliinisissä tutkimuksissa.3 Silti on olemassa useita esteitä. Mikä tärkeintä, ei ole suoraan osoitettu, että lipoproteiinin (a) alentaminen tuottaa kliinistä hyötyä ja missä määrin lipoproteiinia (a) on alennettava tällaisen hyödyn saamiseksi. Tämän lisäksi on jäljellä perustavanlaatuisia vastaamattomia kysymyksiä siitä, miten lipoproteiini (a) -pitoisuudet määritetään ja mekanismeista, jotka perustuvat nykyisten hoitomuotojen alentaviin vaikutuksiin. Parishin et al4: n artikkeli tässä numerossa kuvaa sydänsuojaustutkimuksen 2 – HDL: n hoito satunnaistetussa kontrolloidussa niasiini / laropipranttitutkimuksessa (HPS2-THRIVE) -natsiinin / laropiprantin tutkimuksessa. niasiinin pitoisuus lipoproteiinien (a) tasoilla samalla kiteyttäen joitain avainkysymyksiä, jotka liittyvät lipoproteiinin (a) hyperlipoproteinemian kliiniseen hoitoon.

Lipoproteiini (a) koostuu pienitiheyksisestä lipoproteiinin (LDL) kaltaisesta hiukkasesta kiinnitetty yhdellä disulfidisidoksella ainutlaatuiseen glykoproteiini-apolipoproteiiniin (a) (apo). Apo (a) antaa lipoproteiinille (a) paitsi erilliset rakenteelliset ja toiminnalliset ominaisuudet myös kontrolloi lipoproteiinien (a) synteesin ja katabolian nopeuksia.5 Apoa (a) (LPA) koodaava geeni syntyi kopioimalla plasminogeenia koodaava geeni ja todellakin apo (a): lla on domeenit, jotka ovat homologisia kringle IV: n (KIV) ja kringle V: n kanssa, sekä plasminogeenin proteaasidomeenin. 6 Apo (a): lla ei ole plasminogeenissä esiintyviä kringelejä I, II ja III ja sen sijaan on 10 erilaiset KIV-homologit; näistä 9 esiintyy yhtenä kopiona kaikissa apo (a) -muotomuodoissa, kun taas KIV2: ta esiintyy useita toistoja, vaihteluvälillä 3 – > 40. Nämä isoformit syntyvät erikokoisista LPA-alleeleista ja ovat syvästi yhteydessä plasman lipoproteiini (a) -pitoisuuksien vaihteluun, pienempiin apo (a) -muotoihin liittyy korkeampia lipoproteiini (a) -tasoja.6 On arvioitu, että ≤ 70% vaihtelusta lipoproteiinissa (a) pitoisuudet (jotka ylittävät 1000-kertaisen populaatiotason) johtuu LPA-alleelien koosta. 6

Apo (a) -proteiinin koko on plasman avaintekijä lipoproteiini (a) -pitoisuuksilla on vahva biologinen perusta, koska on suoraan osoitettu, että suuremmat apo (a) isoformit erittyvät vähemmän tehokkaasti maksasolujen avulla.7 Lisäksi ihmisen in vivo kineettisissä tutkimuksissa runsaasti erikokoisia lipoproteiini (a) -lajeja oli korreloinnissa niiden vastaavien tuotantomäärien eikä niiden puhdistumisnopeuksien kanssa.8 Vaikuttaako LPA-alleelin koko CVD: hen riippumatta sen vaikutuksista lipoproteiinien (a) tasoihin (ts. ovat pienempiä lipoproteiinien isoformeja luonnostaan patogeenisempiä), on edelleen kiistanalainen asia. äskettäin tehdyssä Mendelin satunnaistamistutkimuksessa raportoitiin, että korkeammat LPA KIV2 -toistoluvut suojaivat sydäninfarktia jopa lipoproteiinien (a) tasojen mukauttamisen jälkeen ja että yksi nukleotidipolymorfismi, joka liittyy suurempiin isoformeihin, mutta ei alempiin lipoproteiinien (a) tasoihin, suojattu sydäninfarktilta10; yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että pieni isoformikoko on itsenäinen ja syy-syy sepelvaltimotaudin riskitekijä. Isoformin koon merkitys lipoproteiinin (a) hyperlipoproteinemian kliinisessä hoidossa on kuitenkin tutkimatta. Erityisen huomionarvoista on, että LPA-lokuksen geneettinen arkkitehtuuri, mukaan lukien LPA-alleelien taajuusjakauma ja näihin alleeleihin liittyvien lipoproteiinien (a) tasot, vaihtelee etnisten ryhmien välillä. 11

Useita hoitomuotoja on osoitetaan vähentävän plasman lipoproteiini (a) -pitoisuuksia. Tehokkaimpia näistä ovat LPA-mRNA: han suunnatut antisense-oligonukleotidit, jotka voivat vähentää lipoproteiinia (a) ≤90% .12 Muut hoidot alentavat lipoproteiinia (a) vähemmän, vaikuttavat muiden CVD: hen liittyvien lipoproteiinien tasoon ja ovat karakterisoimattomat tai kiistanalaiset toimintamekanismit.3 Näihin kuuluvat CETP: n (kolesteryyliesterinsiirtoproteiini) estäjä anasetrapibi, vasta-ainepohjaiset PCSK9: n estäjät (proproteiinikonvertaasin subtilisiinikeksiinityyppi 9) ja lääkkeet, kuten mipomerseeni ja lomitapidi, jotka vaikuttavat suoraan maksan toimintaan. apoB: n sisältävien lipoproteiinien eritys.3 Lopuksi on olemassa niasiinia, joka voi alentaa lipoproteiinia (a) ≤ 30% sen lisäksi, että sillä on tervehdyttäviä vaikutuksia LDL-kolesteroliin ja HDL-kolesteroliin. 3 Niasiinin on osoitettu alentavan LPA-promoottorin transkriptionaalista aktiivisuutta13 ja se voi myös vaikuttaa lipoproteiinissa (a) läsnä olevan apoB100: n tuotanto. 14

Vaikka niasiiniä oli aiemmin ehdotettu hoidoksi alentamaan lipoproteiinia (a) korkean riskin potilailla, joilla on kohonnut lipoproteiini (a), 15 negatiiviset tulokset Kaksi laajentuneen vapautumisen niasiiniformulaatioiden suurta kliinistä tutkimusta vastustaa tätä strategiaa.3 Näiden kokeiden suuri koko ja korkea laatu ovat kuitenkin antaneet mahdollisuuden käsitellä lipoproteiinille (a) olennaisia kysymyksiä.

AIM -KORKEA (Aterotromboosiinterventio metabolisessa oireyhtymässä, jossa on matala HDL / korkea triglyseridiarvo: vaikutus globaaleihin terveystuloksiin) -tutkimuksessa satunnaistetut osallistujat, joilla oli CVD ja matala HDL-kolesteroli, saivat joko simvastatiinia sekä pitkitetysti vapauttavaa niasiinia tai simvastatiinia plus lumelääke.16 Tutkimus keskeytettiin aikaisin tehon puutteen vuoksi. Subanalyysissä 17 havaittiin, että kohonnut lipoproteiini (a) ennusti kardiovaskulaaristen tapahtumien riskin molemmissa hoitoryhmissä. Se ei kuitenkaan osoittanut, että henkilöt, joilla oli kohonnut lipoproteiiniarvo (a), hyötyisivät niasiinista tutkimuksen yleisen negatiivisen tuloksen mukaisesti.17

Toinen suuri statiinitutkimus oli HPS2-THRIVE -tutkimus, joka mukaan otetut potilaat, joilla oli ennenaikainen kardiovaskulaarinen sydänsairaus ja vakiintuneen LDL-kolesterolia alentavan hoito-ohjelman jälkeen, johon sisältyi simvastatiini plus tai miinus ezetimibi, satunnaistettuja potilaita joko niasiini / laropipranttiin tai lumelääkkeeseen ylläpitämällä statiini / ezetimibihoitoa.18 , ei löytänyt mitään hyötyä niasiinille 4 vuoden mediaaniseurannan jälkeen. Ennustivatko kohonnut lipoproteiiniarvo (a) seuraavia tapahtumia tässä populaatiossa ja muuttivatko niasiini / laropiprantti tätä taipumusta, ei tiedämme vielä. Parish et al4 ovat kuitenkin julkaisseet mielenkiintoisen alatutkimuksen, jossa he tutkivat lipasiproteiinin (a) alenemisen määrää niasiinilla / laropiprantilla ja käsittelivät lipoproteiini (a) -tasojen ja isoformimittojen vaikutusta alenemiseen.

Tärkeää , Parish et ai., Käyttivät nykyisiä ”kultastandardimenetelmiä” paitsi plasman lipoproteiinipitoisuuksien (a) pitoisuuksien mittaamiseksi myös apo (a) -muotokokoja.Ensimmäisessä käytettiin kahta erilaista immunokemiallista menetelmää (riippuen siitä, mitattiinko lähtötilanteen vai hoidon näytteet Yksi oli kaksoismonoklonaalinen määritys, joka kehitettiin ja toteutettiin Luoteis-lipidien tutkimuslaboratorioissa ja jonka pidettiin vapaana isoformista riippuvasta poikkeavuudesta. Toinen oli Denka Seikenin immunoturbidometrinen määritys, jossa tällainen puolueellisuus on minimoitu. analyyseistä paitsi ei estänyt käytettyjen määritysten aiheuttamaa harhaa, mutta kirjoittajat myös vahvistivat kahden menetelmän välisen sopimuksen suuresta näyteryhmästä. apo (a) -muotokoko s, kirjoittajat käyttivät natriumdodekyylisulfaatti-agaroosigeelielektroforeesia pelkistetyissä plasmanäytteissä, mitä seurasi Western blot -analyysi käyttäen anti-apo (a) -monoklonaalista vasta-ainetta. Tämä tekniikka tuottaa apo (a) -isoformin koon paitsi yhden KIV-resoluutiotason, mutta tunnistaa myös molemmat LPA-geenituotteet (jos 2 on havaittavissa) ja osoittaa niiden suhteellisen runsauden. Tämä menetelmä on paljon parempi kuin reaaliaikaiset PCR-pohjaiset menetelmät, joita käytetään LPA-alleelikoon määrittämisessä suurissa geneettisissä tutkimuksissa, jotka pystyvät tuottamaan vain kahden LPA-alleelikoon summa ja ovat siten paljon vähemmän informatiivisia ja spesifisiä.

Parish et ai. arvioivat niasiinin vaikutuksen 3978 osanottajasta, jotka otettiin Yhdistyneestä kuningaskunnasta ja Kiinasta, jossa oli saatavilla sekä lähtötilanteen että yhden vuoden seurantanäytteitä. He havaitsivat, että niasiini / laropiprantti alensi lipoproteiinia (a) keskimäärin 31% (12 nmol / l). Alenemisen määrään vaikutti kuitenkin dramaattisesti lähtötason lipoproteiinitaso (a) ja hallitseva apo (a) -isoformin koko. Esimerkiksi lipoproteiinin (a) konsentraation alimmassa kvintiilissä vähennys oli 36% (absoluuttinen pelkistys 1 nmol / l), kun taas korkeimmassa kvintiilissä vastaavat vähennykset olivat 18% ja 34 nmol / l. Apo (a) isoformin suurimman kvintiilin (joka vastaa matalimpia lipoproteiinitasoja) potilaille vähennykset olivat 50% ja 4 nmol / l ja alimmassa kvintiilissä 16% ja 30 nmol / l. Lyhyesti sanottuna ne, joilla oli korkeimmat lipoproteiinipitoisuudet (a) ja pienimmät isoformikoot, saivat pienimmän prosentuaalisen vähennyksen, mutta suurimmat absoluuttiset vähennykset. Tällaiset havainnot eivät ole odottamattomia, koska esimerkiksi PCSK9-estäjillä on samanlaiset vaikutukset.19 Toisaalta AIM-HIGH-tutkimuksessa pitkitetysti vapauttava niasiini alensi lipoproteiinia (a) suurempaan prosenttiosuuteen, kun lipoproteiini (a) oli kohonnut ( 20, 39 ja 64 prosenttia pienenee 50, 75 ja 90 prosenttia).17

Kun Parish et al. Tutkivat lähtötilanteen lipoproteiini (a) – ja apo (a) -isoformien suhteellista osuutta näissä suuntauksissa, he saivat kuitenkin yllättävän tuloksen. He havaitsivat, että se johtui melkein kokonaan apo (a) -isoformin koosta, ja lähtötason lipoproteiinilla (a) oli vain vähäinen rooli. Kun otetaan huomioon vahva yhteys lipoproteiinien (a) tasojen ja apo (a) isoformin koon välillä, on voitu odottaa, että molemmat vaikuttavat tai että niiden osuus olisi erotettavissa.

On syytä huomata, että täysin erilainen tulos havaittiin LDL-kolesterolin vähentämisellä niasiini / laropiprantilla. Täällä oli suuntaus kohti suurempaa absoluuttista vähenemistä lähtötason LDL-kolesterolin korkeammissa kvintiileissä, mutta prosentuaaliset vähenemiset olivat samat kaikissa kvintiileissä.

Tämän HPS2-THRIVE-tutkimuksen tulokset osoittavat, että geneettinen komponentti, todennäköisesti LPA-alleelikoon tasolla, joka perustuu niasiini / laropiprantin aiheuttamaan lipoproteiinin (a) alenemisen määrään. Vastaavasti lipoproteiinien (a) tasojen vastetta niasiini / laropipranttiin ei voida ennustaa pelkästään ottamalla huomioon lipoproteiinin (a) lähtötasot. Toisin sanoen, jos kahdella yksilöllä on samat lipoproteiinitasot (a), pienemmän lipoproteiinin (a) omaava yksilö saattaa olla vastustuskykyisempi lipoproteiinia (a) alentavalle hoidolle, ainakin niasiini / laropiprantilla. Vielä on nähtävissä, onko tämä ilmeinen farmakogeneettinen vaikutus yleistettävissä useammissa lipoproteiinia (a) alentavissa modaliteeteissa.

Parishin et ai. Tutkimuksen lisäinformaatio oli molempien valkoisten (Yhdistyneestä kuningaskunnasta peräisin olevien) sisällyttäminen. Kuningaskunta) ja kiinalaisia aiheita. Kiinalaisilla koehenkilöillä oli alhaisemmat lipoproteiinipitoisuudet (a) ja suuremmat apo (a) -isoformit, mutta lipoproteiinipitoisuudet (a) tietyllä isoformilla olivat keskikokoisilla alueilla (~ 18–27 KIV-toistoa). Lisäksi näihin suurempiin isoformeihin liittyi suurempi niasiinin / laropiprantin alenemisaste kiinalaisilla koehenkilöillä. Nämä havainnot korostavat mahdollista geneettistä vaikutusta lipoproteiinien (a) tasojen vasteeseen farmakologiseen interventioon.

HPS2-THRIVE-tutkimuksessa raportoitujen havaintojen taustalla olevaa mekanismia ei ole vielä paljastettu. Kun otetaan huomioon niasiinin ilmeinen vaikutus LPA-geenin transkriptioon, 13 on mahdollista, että LPA-promoottorissa, sekvenssin epätasapainossa tietyillä erikokoisilla LPA: lla, on sekvenssimuutos LPA-promoottorissa. alleelit. On myös mahdollista, että niasiinin vaikutuksella apoB100: n sisältävien lipoproteiinien eritykseen voi olla merkitystä analogisesti mipomerseenin ja lomitapidin vaikutusten kanssa lipoproteiinien (a) tasoihin3; tällainen vaikutus edellyttäisi isoformikokoon perustuvaa riippuvuutta apo (a) / apoB100-vuorovaikutuksista, kuten on oletettu. 20

Parishin ym. löydösten lopullinen kliininen merkitys on epäselvä. On epätodennäköistä, että niasiinia suositellaan lipoproteiinia (a) alentavana hoitona, ellei HPS2-THRIVE-tietojen jatkoanalyysi paljasta, että korkeat lipoproteiinitasot (a) ennustavat kliinisen hyödyn niasiinin antamiselle. Jotta kliinikko ottaisi apo (a) -isoformin koon huomioon päätöksenteossa, lipoproteiini (a) -fenotyypit on arvioitava natriumdodekyylisulfaatti-agaroosigeelillä / Western blot -tekniikalla – erikoistunut menetelmä, joka on käytettävissä vain muutamassa tutkimuslaboratoriossa maailman. Silloinkin esillä olevia havaintoja on tarkasteltava lipoproteiinien (a) hyperlipoproteinemian oletetun hoitotavoitteen yhteydessä, joka on lipoproteiinin (a) vähentäminen tasolle, jonka alapuolella kardiovaskulaarinen riski pienenee. Kehittyvien riskitekijöiden yhteistyön populaatiotutkimusten meta-analyysi viittaa siihen, että riskistä tulee merkittävä vain > 50 mg / dl (≈125 nmol / L) .1 Siksi vain lipoproteiinipotilaat ( a) tämän yläpuolella olevat tasot olisivat ehdokkaita lipoproteiinia (a) alentavalle hoidolle, ja hoitokohde saisi arvon < 125 nmol / L riippumatta apo (a) -isoformista koko. Kuten aina, on edelleen osoitettava suoraan, että lipoproteiinin (a) alentaminen estää kardiovaskulaarisia tapahtumia; tehokkaiden lipoproteiinia (a) alentavien aineiden kanssa klinikalla ja horisontissa Parishin ym. työn esittämiin kysymyksiin saatetaan pian vastata.

Alaviitteet