Vezi articolul de Parish, Hopewell și Hill et al

Suntem pe punctul de a avea plasmă crescută concentrațiile de lipoproteine (a) ca țintă terapeutică pentru bolile cardiovasculare (BCV). Studii recente și meta-analize ale populației mari, studii de asociere la nivel de genom și studii de randomizare mendeliană au identificat lipoproteina crescută (a) ca un factor de risc cauzal independent pentru bolile coronariene și alte tulburări aterotrombotice.1 Lipoproteina crescută (a) este, de asemenea, apărând ca un factor cheie de risc pentru boala valvei aortice calcifice.2 Mai multe modalități terapeutice capabile să scadă lipoproteinele (a) se află pe piață sau se află în studii clinice.3 Cu toate acestea, mai rămân câteva obstacole. Cel mai important, nu s-a demonstrat direct că scăderea lipoproteinei (a) produce un beneficiu clinic și în ce măsură lipoproteina (a) trebuie scăzută pentru a obține un astfel de beneficiu. Dincolo de aceasta, rămân întrebări fundamentale fără răspuns cu privire la modul în care sunt stabilite concentrațiile de lipoproteine (a) și mecanismele care stau la baza efectelor de scădere a lipoproteinei (a) ale terapiilor actuale. Articolul de Parish et al4 din acest număr, care descrie un studiu al studiului de protecție a inimii 2 – Tratamentul HDL pentru a reduce incidența evenimentelor vasculare (HPS2-THRIVE), test randomizat controlat al niacinei / laropiprantului, oferă o nouă lumină interesantă asupra efectului de niacină la nivelurile de lipoproteine (a), cristalizând, de asemenea, unele aspecte cheie legate de managementul clinic al lipoproteinei (a) hiperlipoproteinemiei.

Lipoproteina (a) constă dintr-o particulă asemănătoare lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) atașat printr-o singură legătură disulfură de glicoproteina unică apolipoproteină (a) (apo). Apo (a) nu numai că conferă caracteristici structurale și funcționale distincte lipoproteinei (a), dar controlează și ratele sintezei și catabolismului lipoproteinei (a). Gena care codifică apo (a), LPA, a apărut prin duplicarea genei care codifică plasminogenul , și într-adevăr apo (a) posedă domenii omoloage cu kringle IV (KIV) și kringle V, precum și cu domeniul protează al plasminogenului.6 Apo (a) nu are kringle I, II și III care se găsesc în plasminogen și au în schimb 10 diferite omologi KIV; dintre acestea, 9 sunt prezente într-o singură copie în toate izoformele apo (a), în timp ce KIV2 este prezent în diferite numere de repetări, variind de la 3 la > 40. Aceste izoforme apar din alele LPA de dimensiuni diferite și sunt profund corelate cu variația concentrațiilor plasmatice de lipoproteine (a), cu izoforme apo (a) mai mici asociate cu niveluri mai ridicate de lipoproteine (a). 6 S-a estimat că ≤ 70% din variație în nivelurile de lipoproteine (a) (care depășește un interval de 1000 de ori în populație) este explicată de dimensiunea alelei LPA.6

Că dimensiunea proteinei apo (a) este un factor cheie al plasmei concentrațiile de lipoproteine (a) au o bază biologică puternică, deoarece s-a demonstrat în mod direct că izoformele apo (a) mai mari sunt secretate mai puțin eficient de către hepatocite.7 Mai mult, în studiile cinetice umane in vivo, abundența speciilor de lipoproteine (a) de dimensiuni diferite a fost corelată cu ratele lor de producție respective și nu cu ratele lor de eliminare.8 Dacă dimensiunea alelei LPA afectează BCV independent de efectele sale asupra nivelurilor de lipoproteine (a) (adică sunt izoforme lipoproteice mai mici inerent mai patogene) rămâne un punct de controversă.9 Wever, un recent studiu de randomizare mendelian a raportat că un număr mai mare de repetări LPA KIV2 protejate împotriva infarctului miocardic chiar și după ajustarea pentru nivelurile de lipoproteine (a) și că un singur polimorfism nucleotidic asociat cu izoforme mai mari, dar nu și lipoproteine mai mici (a) niveluri protejate împotriva infarctului miocardic10; împreună, aceste descoperiri sugerează că dimensiunea mică a izoformei este un factor de risc independent și cauzal pentru bolile coronariene. Cu toate acestea, importanța dimensiunii izoformei în gestionarea clinică a lipoproteinei (a) hiperlipoproteinemiei rămâne neexplorată. De remarcat în mod special, arhitectura genetică a locusului LPA, inclusiv distribuția de frecvență a alelelor LPA și nivelurile de lipoproteine (a) asociate cu aceste alele, variază între diferite grupuri etnice.11

Au fost realizate mai multe terapii. s-a demonstrat că reduce concentrațiile de lipoproteine (a) plasmatice. Cele mai eficiente dintre acestea sunt oligonucleotidele antisens direcționate către ARNm LPA, care pot reduce lipoproteina (a) cu ≤90% .12 Alte terapii scad lipoproteina (a) în măsuri mai mici, afectează nivelurile altor lipoproteine legate de BCV și au mecanisme de acțiune necaracterizate sau controversate.3 Acestea includ inhibitorul CETP (proteină de transfer a esterului colesteril) anacetrapib, inhibitori pe bază de anticorpi ai PCSK9 (proprotein convertaza subtilisin kexin tip 9) și medicamente, cum ar fi mipomersen și lomitapidă, care afectează direct hepaticul secreția lipoproteinelor care conțin apoB.3 În cele din urmă, există niacină, care poate reduce lipoproteinele (a) ≤30%, pe lângă efectele sale salutare asupra colesterolului LDL și colesterolului HDL.3 S-a demonstrat că niacina reglează în jos activitatea transcripțională a promotorului LPA13 și poate avea, de asemenea, un impact asupra producția de apoB100 prezentă în lipoproteina (a) .14

Deși anterior a fost sugerată niacina ca terapie pentru scăderea lipoproteinei (a) la indivizii cu risc crescut cu lipoproteină crescută (a) 15, rezultatele negative ale 2 mari studii clinice cu formulări cu niacină cu eliberare prelungită militează împotriva acestei strategii.3 Cu toate acestea, dimensiunea mare și calitatea înaltă a acestor studii au oferit posibilitatea de a aborda întrebări relevante pentru lipoproteina (a).

-HIGH (Intervenție cu aterotromboză în sindromul metabolic cu HDL scăzut / trigliceride ridicate: impact asupra rezultatelor sănătății globale) participanții randomizați cu CVD existent și colesterol HDL scăzut pentru a primi fie simvastatină plus niacină cu eliberare prelungită, fie simvastatină plus placebo.16 Studiul a fost oprit devreme din cauza lipsei de eficacitate. Într-o subanaliză17, s-a constatat că lipoproteina crescută (a) a prezis riscul de evenimente cardiovasculare în ambele brațe de tratament. Cu toate acestea, nu a reușit să demonstreze că persoanele cu lipoproteine crescute (a) derivate beneficiază de niacină, în concordanță cu rezultatul general negativ al studiului.17

Un alt studiu statinic mare a fost studiul HPS2-THRIVE, care subiecți înrolați cu BCV preexistentă și, după o perioadă de run-in cu un regim standardizat de scădere a colesterolului LDL care implică simvastatină plus sau minus ezetimib, subiecții randomizați fie la niacină / laropiprant sau placebo, menținând în același timp terapia cu statină / ezetimib. , nu a găsit niciun beneficiu pentru niacină, după o mediană de 4 ani de urmărire. Dacă cunoștințele noastre nu au fost încă abordate dacă lipoproteinele crescute (a) au prezis evenimente ulterioare în această populație și dacă niacina / laropiprantul au modificat această tendință. Cu toate acestea, Parish și colab. Au publicat un substudiu interesant în care au investigat gradul de scădere a lipoproteinei (a) prin niacină / laropiprant și au abordat impactul nivelurilor lipoproteinei (a) și al dimensiunilor izoformelor asupra scăderii.

, Parish și colab. Au folosit metode actuale „standardul aurului” nu numai pentru măsurarea concentrațiilor plasmatice de lipoproteine (a), ci și a dimensiunilor izoformelor apo (a). Primul a folosit 2 metode imunochimice diferite (în funcție de măsurarea probelor inițiale sau de tratament) Unul a fost testul dublu-monoclonal dezvoltat și implementat la laboratoarele de cercetare a lipidelor din nord-vest și considerat a fi lipsit de orice prejudecată dependentă de izoformă. Celălalt a fost testul imunoturbidometric Denka Seiken, în care o astfel de prejudecată este redusă la minimum. din analize nu numai că a exclus părtinirea care rezultă din diferitele teste utilizate, dar autorii au validat, de asemenea, acordul între cele 2 metode pe un subset mare de eșantioane. Pentru dimensiunea izoformei apo (a) Autorii au folosit electroforeza pe gel de dodecil sulfat de sodiu-agaroză pe probe de plasmă reduse, urmată de analiza Western blot folosind un anticorp monoclonal anti-apo (a). Această tehnică dă nu numai mărimea izoformei apo (a) la un singur nivel de rezoluție KIV, dar identifică și ambii produse genetice LPA (dacă 2 sunt detectabile) și indică abundența lor relativă. Această metodă este cu mult superioară metodelor bazate pe PCR în timp real utilizate pentru determinarea dimensiunii alelei LPA în studiile genetice mari, care sunt capabile doar să furnizeze suma a 2 dimensiuni de alele LPA și, prin urmare, sunt mult mai puțin informative și specifice.

Parish și colab. au evaluat efectul niacinei într-un subșantion de 3978 de participanți din Marea Britanie și China, în care au fost disponibile atât eșantioane de bază, cât și de 1 an. Au descoperit că niacina / laropiprantul au redus lipoproteinele (a) cu o medie de 31% (12 nmol / L). Cu toate acestea, gradul de scădere a fost dramatic afectat de nivelul de bază al lipoproteinei (a) și de dimensiunea predominantă a apo (a) izoformei. De exemplu, în cea mai mică chintilă a concentrației de lipoproteine (a), a existat o reducere de 36% (1 nmol / L reducere absolută), în timp ce în cea mai mare chintilă, reducerile corespunzătoare au fost de 18% și 34 nmol / L. Pentru cei din cea mai mare chintilă de apo (a) dimensiunea izoformei (care corespunde celor mai scăzute niveluri de lipoproteine), reducerile au fost de 50% și 4 nmol / L, iar în chintila cea mai mică, au fost de 16% și 30 nmol / L. Pe scurt, cei cu cele mai ridicate niveluri de lipoproteine (a) și cele mai mici dimensiuni de izoformă au înregistrat cele mai mici reduceri procentuale, dar cele mai mari reduceri absolute. Astfel de descoperiri nu sunt neașteptate, deoarece inhibitorii PCSK9, de exemplu, au efecte similare.19 Pe de altă parte, în studiul AIM-HIGH, niacina cu eliberare prelungită a redus lipoproteina (a) la un procent mai mare atunci când lipoproteina (a) a fost crescută ( 20%, 39% și 64% scad în percentilele 50, 75 și, respectiv, 90).17

Cu toate acestea, când Parish și colab. Au examinat contribuția relativă a izoformei de bază a lipoproteinei (a) și apo (a) la aceste tendințe, au obținut un rezultat surprinzător. Au descoperit că a fost aproape în totalitate din cauza dimensiunii izoformei apo (a), lipoproteinele de bază (a) jucând doar un rol minim. Având în vedere asocierea puternică dintre nivelurile lipoproteinei (a) și dimensiunea izoformei apo (a), s-ar fi putut aștepta ca ambele să contribuie sau că contribuțiile lor nu ar putea fi distinse.

Este demn de remarcat faptul că o complet diferită rezultatul a fost găsit cu reducerea colesterolului LDL de către niacină / laropiprant. Aici, a existat o tendință către reduceri absolute mai mari ale chintilelor mai ridicate ale colesterolului LDL de bază, dar reducerile procentuale au fost aceleași în toate chintilele.

Rezultatele acestui studiu HPS2-THRIVE indică faptul că există o componentă, probabil la nivelul dimensiunii alelei LPA, care stă la baza extinderii lipoproteinei (a) scăderii evocată de niacină / laropiprant. În consecință, răspunsul nivelurilor de lipoproteine (a) la niacină / laropiprant nu poate fi prezis numai luând în considerare nivelurile inițiale de lipoproteine (a). Altfel spus, dacă 2 indivizi au aceleași niveluri de lipoproteine (a), individul cu lipoproteina mai mică (a) ar putea fi mai rezistent la terapia de scădere a lipoproteinei (a), cel puțin cu niacină / laropiprant. Rămâne de văzut dacă acest efect farmacogenetic aparent este generalizabil în mai multe modalități de reducere a lipoproteinelor (a).

Un aspect informativ suplimentar al studiului realizat de Parish și colab. A fost includerea ambelor albe (din Statele Unite). Regatul) și subiecți chinezi. Subiecții chinezi au avut niveluri mai scăzute de lipoproteine (a) și mai mari apo (a) izoforme în general, dar au avut niveluri mai ridicate de lipoproteine (a) pentru o anumită izoformă în intervalul de dimensiuni medii (≈18-27 KIV repetă). Mai mult, aceste izoforme mai mari au fost asociate cu un grad mai mare de scădere de către niacină / laropiprant la subiecții chinezi. Aceste descoperiri subliniază un potențial impact genetic asupra răspunsurilor nivelurilor de lipoproteine (a) la intervenția farmacologică.

Mecanismul care stă la baza observațiilor raportate în studiul HPS2-THRIVE rămâne de descoperit. Având în vedere efectul aparent al niacinei asupra transcripției genei LPA, 13 este posibil să existe o variantă de secvență în promotorul LPA, într-o regiune care găzduiește elemente receptive la AMPc implicate în reglarea niacinei sau în altă parte, care este în dezechilibru de legătură cu anumite LPA de dimensiuni diferite alele. De asemenea, este posibil ca efectul niacinei asupra secreției de lipoproteine care conțin apoB100 să joace un rol, prin analogie cu efectele mipomersenului și lomitapidei asupra nivelurilor de lipoproteine (a) 3; un astfel de efect ar necesita o dependență bazată pe dimensiunea izoformei de interacțiunile apo (a) / apoB100, așa cum s-a postulat.20

Relevanța clinică finală a constatărilor lui Parish și colab. este neclară. Este puțin probabil ca niacina să fie recomandată ca terapie de scădere a lipoproteinelor (a), cu excepția cazului în care o analiză suplimentară a datelor HPS2-THRIVE relevă faptul că nivelurile ridicate de lipoproteine (a) prezic un beneficiu clinic pentru administrarea niacinei. Pentru ca un clinician să ia în considerare dimensiunea izoformei apo (a) în luarea deciziilor de tratament, fenotipurile lipoproteinei (a) trebuie evaluate folosind tehnica de dodecil sulfat de sodiu-gel de agaroză / tehnica Western blot – o metodă specializată disponibilă numai în câteva laboratoare de cercetare din jurul lume. Chiar și atunci, constatările prezente trebuie luate în considerare în contextul presupusului obiectiv de tratament pentru lipoproteina (a) hiperlipoproteinemie, care este reducerea lipoproteinei (a) la un nivel sub care este atenuat riscul cardiovascular. Meta-analiza studiilor populației realizate de colaborarea cu factorii de risc emergenți sugerează că riscul devine semnificativ doar > 50 mg / dL (~ 125 nmol / l) .1 Prin urmare, numai pacienții cu lipoproteină ( a) nivelurile peste acestea ar fi candidați pentru terapia cu lipoproteine (a) care scad, iar ținta tratamentului s-ar comporta la o valoare < 125 nmol / L, indiferent de izoforma apo (a) mărimea. Ca întotdeauna, rămâne de demonstrat direct că scăderea lipoproteinei (a) previne evenimentele cardiovasculare; cu agenți eficienți de reducere a lipoproteinelor (a) în clinică și la orizont, la întrebările adresate de Parish și colab. s-ar putea răspunde în curând.

Note de subsol